天然药物凝胶剂研究进展

    天然药物是指动物、植物、和矿物等自然界中存在的有药理活性的天然产物，凝胶剂系指药物与适宜基质制成的、具有凝胶特性的半固体或稠厚液体制剂。该制剂制备工艺简单，不需要特殊机械设备，具有使用方便等优点。查阅凝胶剂相关文献报道，现对天然药物凝胶剂的处方研究、制备工艺、质量控制、药理毒理、新技术的开发等方面进行综述。
l处方研究
  凝胶剂由主药、基质、pH调节剂组成，必要时加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等附加剂，各组分的最佳比例多采用实验设计方法，设定质量控制指标进行优化得到。
1．1基质基质材料根据其性能不同，可分为水性凝胶基质与油性凝胶基质。水性凝胶剂的基质主要是高分子材料，按来源不同可分为天然的高分子(海藻酸钠、西黄蓍胶、琼脂等)，半合成高分子(壳聚糖、羧甲基纤维素、甲基纤维素等)，合成高分子(卡波姆、聚丙烯酸钠等)。油性凝胶基质则由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。水性凝胶具有优良的理化性质和生物学特性，是天然药物适合制成的剂型。水性凝胶剂的基质中卡波姆应用最为广泛，以卡波姆为基质制作的凝胶剂易涂展、无洫腻性，附着性和均匀性良好，对皮肤和黏膜无刺激性、不污染衣物。卡波姆是由丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，国内作为基质使用主要型号有934、940、941等规格，李劲鸿以银杏叶类提取物为主药，人参皂苷为辅药，卡波姆940为基质，氮酮为促进剂，制成凝胶外用制剂，用于痤疮的治疗，经临床观察具有较好的疗效。现在多型号的卡波姆陆续问世比如卡波姆974、980等，相比于传统卡波姆，新型卡波姆具有更高的生物轴滞性，更长的药物缓释时间，其膨胀率、保湿性及延展性较传统型号均有所提高。
1．2辅料凝胶剂辅料的作用是参加凝胶剂的形成，使给药系统更加稳定，与主药不发生配伍变化，辅料是处方的重要组成部分，不同的辅料组成不同的制剂，产生的临床作用可能不同。
1．2．1 pH调节剂卡波姆分子中存在大量的羧酸基团，pH值约为3．11，黏度低，在pH6一11时有最大的黏度和稠度，用碱性物质对卡波姆水溶液进行中和成盐，使卡波姆卷曲的分子因电斥力张开而增稠，氢氧化钠和三乙醇胺是常用的中和剂，这是卡波姆对离子敏感的原因，制备制剂既要考虑到黏度，又应兼顾药物的释放度及制剂的稳定性。一般情况下l g卡波姆约需三乙醇胺1．35 g或氢氧化钠400mg中和。
1．2．2保湿剂  由于凝胶剂在贮藏过程中易失水变硬，制备需要加入保湿剂，以维持剂型稳定。常用的保湿剂有甘油、丙二醇等多元醇等。丙二醇粘度小，渗透性、保湿度比甘油好，甘油刺激性小。徐剑等在延胡索乙素凝胶剂的处方配比中选取，最佳处方为延胡索乙素1％，卡波姆一940 0．5％，氮酮3％，丙二醇15％，甘油10％，实验结果丙二醇在处方中主要起增溶、保湿，还有促透、防腐作用。
1．2．3  防腐剂卡波姆本身无营养，不支持细菌和霉菌的生长，但不能阻止细菌和霉菌利用天然药物凝胶体系中存在的营养成分生长，所以应根据情况选择不同防腐剂，如苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯(尼泊金类)和乙醇等。防腐剂也可几种混合联用以减少用量并达到协同抑菌效果。
1．2．4透皮促进剂卢映。采用改良Franz扩散池，以离体裸鼠皮肤为屏障，用HPLC法测定不同基质(1％卡波姆、5％CMC—Na、5％HPMC)和不同促渗剂(氮酮、油酸、冰片和冰片一薄荷脑低共融物)对川芎嗪凝胶的累积渗透量、渗透吸收速率、增渗倍数等参数的影响，结果1％卡波姆为基质时透皮吸收效果最好，几种促渗剂均可较好的促进川芎嗪凝胶的经皮吸收，以5％氮酮以及冰片一薄荷脑(3％：3％)低共融物的促渗效果最佳，实验说明透皮促进剂的选择对天然药物的释放很重要。国内外研究的经皮吸收的凝胶剂处方中基本都含有氮酮，其对水溶性药物有不同程度的促渗作用，而对脂溶性较强的药物其促渗作用并不明显，甚至可能有负面效应；在水溶性凝胶剂处方中月桂氮酮的理想用量宜<10％。天然药物中一些芳香挥发油类成分本身就是天然的促渗剂，更加有助于药物的渗透吸收。
1．3主药  目前发表的有关凝胶剂的中文文献中，主药为天然药物的占多数，以清热解毒，活血化淤、抑菌镇痛为主，主要用于抗炎，镇痛，抑菌，抗病毒作用。一般以提取液的形式应用，少数以动物药和天然药物细粉形式配制。奚望等将实验中提取得到的蚯蚓蛋白粉末加入海藻酸钠／壳聚糖空白凝胶剂中，搅匀后即得海藻酸钠／壳聚糖蚯蚓蛋白凝胶剂，用于大鼠深Ⅱ度烫伤。陈新民等的丹黄凝胶由大黄、黄柏、黄芩、丹参等八味中药组成，含有醌类、生物碱类和黄酮类等多种成分，临床上用于治疗痤疮。
2制备
    天然药物凝胶剂的制备工艺简单，主要包括基质的溶解与药物成分的混合两部分。天然药物提取液一般是根据药材中所含的有效成分的理化性质，采取适当的方法进行提取得到，包括水煎、浸渍、渗漉、回流法等。最佳提取工艺与某一成分的提取率为指标。按一定的因数水平设计方案，提取工艺通过对提取溶剂的种类、用量、提取时间进行优化得到。必要可适当的纯化或浓缩处理。然后选取适宜的基质溶解与药物混合。陈娜等制备的金黄凝胶剂由天花粉、姜黄、黄柏、大黄等天然药物组成并得提取药液，使用基质卡波姆934，促透剂2％月桂氮酮，pH调节剂三乙醇胺，防腐剂O．2％山梨酸钾。制备工艺：取4％卡波姆934加2％月桂氮酮、甘油、丙二醇研磨均匀，加适量纯化水静置过夜使之充分溶胀，得凝胶基质I；取一定量的提取液加入适量三乙醇胺调pH为6．0—7．O，搅拌均匀，即得Ⅱ；将Ⅱ加入I，搅拌均匀，加入O．2％山梨酸钾，加纯化水至全量，即得金黄凝胶。
3凝胶剂释放性能
    按其对天然药物有效成分的释药速度和程度，优选出最适用的基质种类和剂量。施海英对水飞蓟宾缓释凝胶剂建立体外释放率测定方法，并以在1、5、10 h的释放率为综合指标，处方优选水飞蓟宾的用量为1．6g，PEG一400的用量为8 mL，卡波姆940的用量为0．75 g，所制备的凝胶剂在10 h内具有缓释的效果，释放过程符合Higuchi方程，付毅华等对祛风止痹凝胶剂进行体外渗透性试验，采用改良Franz扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，以青藤碱为指标性成分，得出青藤碱经皮吸收过程为零级动力学过程。
3质量控制
    天然药物凝胶剂一般是从外观、性状、含量测量、稳定性进行质量控制，而稳定性检查则主要包括离心、耐热耐寒实验及室温留样观察等。还包括凝胶剂pH值检查，微生物限度检查，用于烧伤或严重创伤的凝胶剂需照无菌检查法检查，用于烧伤、皮肤创伤的制剂注意加强无菌的工艺验证和质量控制。凝胶剂应遮光密封，置25~C以下储存，不得冷冻。陈娜对金黄凝胶剂采用薄层色谱法鉴别本品的大黄、黄柏成分，采用HPLC法测定本品君药姜黄的主要成分姜黄素含量。制定出的质量标准能有效地控制本品的质量。曲萍对保妇康抑菌凝胶剂的微生物限度检查是在pH 6．8的磷酸盐缓冲溶液中，加入硫酸锰，使凝胶中的卡波姆形成沉淀，从而达到破胶的目的，再采用薄膜过滤法去除其抑菌作用，该方法不影响菌体的存活状态。该方法稳定可靠，破胶完全，去除了卡波姆对薄膜过滤速率的干扰，适用于含抑菌成分的卡波姆凝胶剂的微生物限度检查。
4药理毒理学研究
    凝胶剂多为局部用药，局部刺激性和毒性试验是药品安全性评价必须考察的内容。试验使用的动物为白兔、豚鼠、大鼠、小鼠等。毒理研究可分为正常皮肤和破损皮肤分别考察。胡晓宁毒性试验研究鞣酸小檗碱抑菌凝胶剂对白兔眼刺激反应积分均值均为0，对白兔阴道粘膜刺激指数为2．32等，对黏膜有极轻刺激。张青青等对壮药香花护乳凝胶剂进行皮肤刺激性实验，将壮药香花护乳凝胶剂涂于白色家兔背部完整及破损去毛皮肤，凝胶剂对家兔的刺激分值<0．50，对家兔无明显的局部刺激性。
5天然药物凝胶剂新技术开发
5．1微乳凝胶剂微乳凝胶继承了微乳能增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗透量等优点，提高与皮肤粘附性和涂展性，药物在微乳凝胶剂中的扩散系数小，因此药物可维持更长的作用时间。蒋楠等将葛根素制成微乳凝胶，采用直接溶胀法，将卡波姆981加入到载药微乳中，50000r•min。离心10min，可得理想的微乳凝胶剂。
5．2脂质体凝胶剂脂质体凝胶继承了脂质体具有生物相容性、靶向性，缓释性、皮肤刺激小、皮肤角质层透过性、药物稳定性的特点。缪艳燕研制延胡索乙素脂质体凝胶，采用薄膜分散法，以大豆卵磷脂和胆固醇4：1，以甲醇、PBS(pH=6．8)溶液为溶剂，制备延胡索乙素脂质体；再加入水溶性基质卡波姆等制成延胡索乙素脂质体凝胶剂，体外释放度在15h之内释放趋于平稳，提高了延胡索乙素的生物利用度，增加稳定性。
5．3包合物凝胶剂包合物是由一种化合物分子全部或部分包人另一种化合物分子腔中而形成的络合物，常用包合物材料为B一环糊精。杨明霞对辛蒿凝胶滴鼻剂中挥发油包合物，考察在光、热、湿等因素影响下包合物中挥发油含量没有明显变化，而混合物中挥发油含量均明显下降。其稳定性明显优于未包合挥发油。段丽萍在伤益凝胶冰片B一环糊精包合物的研究中，得到冰片最佳包合工艺为饱和水溶液法，在一般温度下B一环糊精与冰片的配比为
8：l，包合时间为45 min，冷藏时间12 h，冰片的包封率和收得率高，适用于伤益包合凝胶研制。
5．4原位凝胶剂原位凝胶是以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型等。朱铁梁等以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188为凝胶材料，甲基纤维素为黏度调节剂，制备黄芩苷温敏凝胶，所得凝胶胶凝温度为35．3℃。体外释放结果显示黄芩苷温敏凝胶在120 min累积释放率为78．06％。泊洛沙姆为聚氧乙烯一聚氧丙烯醚嵌段共聚物，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188是最常用的两种温敏材料，是一类新型的高分子非离子表面活性剂，其配合使用可获得优良的温敏凝胶剂。
6结论
    现在人们关注化学药品给人类健康带来的负面影响，天然药物制剂备受关注，从制备和使用的简便性来讲，天然药物凝胶剂是一个很有前途的剂型，天然药物性质稳定是凝胶剂研究开发需要关注的一个重点问题，只有药物性质稳定的凝胶剂才能进行规模化生产。
 

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