中药抗乳腺癌骨转移实验研究进展
骨是乳腺癌常见的远处转移部位，超过70％的乳腺癌病人可发生骨转移。骨转移肿瘤会破坏成骨作用和破骨作用间平衡，导致骨质疏松、高血钙症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症，并引起剧烈骨痛，严重影响患者的生活质量。乳腺癌骨转移的发病率和死亡率很高，中位生存期仅2年。目前，骨转移仍是乳腺癌治疗的重点和难点，临床上常规治疗方法有：化疗、放疗、手术治疗、内分泌治疗等，但现有疗法均存在一定局限性，如具有多种毒副作用，不能提高骨转移患者总生存期，骨转移癌对激素治疗和化疗不敏感等。而中医中药配合常规治疗手段能够明显减轻乳腺癌骨转移患者放化疗的毒副作用和骨痛症状，减少病理性骨折发生率，提高患者的生存质量。近年来实验研究发现，许多中药具有抑制乳腺癌细胞增殖、转移，诱导乳腺癌细胞凋亡，延缓骨转移发生及减少溶骨性损伤的作用。本文就近10年的中药单体、提取物及中药复方抗乳腺癌骨转移的研究进展作一综述。
1 中药单体抗乳腺癌骨转移的研究
已有研究报道，多种具有生物活性的中药单体如黄酮类、生物碱类、多酚类及醌类等成分均能通过不同的信号途径抑制乳腺癌细胞骨转移。例如，大豆异黄酮的主要成分4，5，7一三羟基异黄酮(又称染料木黄酮或金雀异黄酮)可抑制人乳腺癌高转移细胞MDA-MB-231细胞建立的乳腺癌骨转移裸鼠模型中溶骨性骨转移灶的形成和发展，逆转肿瘤细胞所致过度骨吸收、骨量丢失和骨结构损伤，对乳腺癌骨转移预防和治疗起到一定的作用，上调骨钙素(Bone Gla Protein，BGP)和护骨素(Osteoprote—genn。OPG)相关基因的表达并下调成骨细胞和基质细胞中的KB核因子激动受体配体(Receptor Activa—tor for Nuclear Factor-KB Ligand，RANKL)基因的表达，是其发挥骨保护作用的机制之一。体外实验表明，黄芩中的黄芩素对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移有明显的抑制作用，其分子机制可能是通过减少MDA-MB-231细胞的基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP)2和MMP-9的表达，抑制MMP-2、MMP-9对细胞外基质和基底膜的降解，从而使细胞的侵袭力和迁移力降低[91。Ji—Hee Won等将多种黄酮成分黄芩黄素、黄芩苷和次黄芩素分别与MDA-MB-231细胞条件培养基共培养后发现，黄芩黄素、黄芩苷能显著降低成骨细胞相关信号分子RANKL／OPG mRNA的比例，减少乳腺癌细胞的骨再吸收活力；此外，黄芩黄素、黄芩苷和次黄芩素还能抑制骨髓巨噬细胞中的RANKL介导的破骨细胞生成及MDA-MB-231细胞的迁移能力。Adhikary A等通过划痕试验、Western-blot以及小干扰RNA(siRNA)技术发现，酚类成分姜黄素能够通过激活肿瘤抑制蛋白p53／活性氧(Reac-ave Oxygen Species，ROS)／p38分裂原激活蛋白激酶(p38 Mitogen-Activated Protein Kinase，p38MAPK)信号途径调节活性氧的产生，抑制溶骨性骨转移关键分子一核转录因子(Nuclear Factor of Kappa B．NF-KB)的信号转导，促进乳腺癌细胞凋亡及抑制乳腺癌细胞的迁移。Murillod G等[12】研究证实黄酮类物质鱼藤素能抑制4种乳腺癌细胞系(MCF-7．BT474，T47D和MDA-MB-231)增殖及诱导癌细胞凋亡，其治疗分子机制是激活糖原合成酶激酶一3 L Glycogen Synthase Kinase一3p，GSK-3B)磷酸化，促进细胞周期蛋白D1(cyclin D1)降解，从而抑制乳腺癌骨转移中Wnt／p-catenin信号途径。Po-Lin Kuo等研究发现，醌类物质白花丹素能够通过调节乳腺癌细胞中磷脂酰肌醇3一激酶(Phosphatidylinosi-tol-3-kinase，P13K)、蛋白激酶B(Protein kinase B．Akt)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(The MammalianFarget 0f Rapamycin，mTOR)和RANKL通路来抑制MDA—MB-231、MCF-7乳腺癌细胞的增殖及转移，减少破骨细胞生成及溶骨性转移。马文静等通过局部骨内注射MDA-MB-231乳腺癌细胞建立乳腺癌骨转移裸鼠模型，给予生物碱类成分马钱子碱治疗8天后，发现不同剂量马钱子碱对裸鼠骨转移瘤均有不同程度抑制作用。
2 中药提取物抗乳腺癌骨转移的研究
近年来中药提取物越来越受到重视，如黄酮类、蒽醌类、色素以及多糖类、脂类均被证实具有抗乳腺癌骨转移活性。由于中药提取物含有多种活性成分，因此能够从多靶点发挥抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭，缓解乳腺癌细胞引起的骨质破坏及癌性骨痛作用。
姚暄等㈣研究发现，淫羊藿水提液，每次给药剂量为0．5 g／100 g时能显著抑制乳腺癌骨转移大鼠破骨细胞的特征性酶(Tartrate-resistant acid phos-phatase，TRAP)标记的破骨细胞数量，减少破骨细胞的活化，改善乳腺癌微环境，缓解癌性骨痛。含有多种化学物质(芹黄素，毛地黄黄酮和白藜芦醇)的中药黄芩水提物BZLl01，在体外能够根据癌细胞的表型通过不同的分子机制干扰多种乳腺癌细胞的增殖及转移，同时对正常细胞不产生副作用116．171。Amr Y．Esmat等采用流式细胞术及Western-blot分析发现，从芦荟中提取的总蒽醌能下调乳腺癌MCF-7高转移细胞中的DNA拓扑异构酶IIa(Topoiso-merase 110【，topo IIoL)和细胞周期蛋白Bl(cvclinB1)蛋白表达来诱导乳腺癌细胞的凋亡，使乳腺癌细胞侵袭和转移能力降低。Mandal CC等通过体外实验发现鱼油的主要成分不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(Chandi Charan Mandal，DHA)和二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic Acid，EPA)能通过下调免疫细胞CD4中蛋白和mRNA的表达，显著抑制MDA—MB-231细胞的迁移和侵袭，阻止乳腺癌骨转移动物的溶骨性损伤。
3 中药复方抗乳腺癌骨转移的研究
中药复方是中医理论指导下治疗疾病的主要方式之一，体现了中药配伍的整体性及用药规律。与传统的放疗、化疗、内分泌治疗相比，中医中药在抗肿瘤复发转移方面有其丰富的临床经验及特色。在临床上，常选择补肾壮骨、益精填髓的中药或复方与化疗药联合治疗乳腺癌骨转移患者，取得了良好的疗效。实验研究表明，补肾壮骨中药复方能够明显抑制乳腺癌高转移细胞生长、迁移，降低乳腺癌骨转移动物的骨转移率及改善骨转移引起的溶骨性损伤。姚暄等研究发现，淫羊藿、骨碎补和补骨脂可明显提高乳腺癌SD大鼠50％缩足域(50％PWT)，减轻双足负重和减低骨破坏放射评分，减轻骨破坏和骨痛。胡卡等选取了补骨脂、骨碎补、仙灵脾、女贞子和白花蛇舌草组成复方BBYBG，给予乳腺癌骨转移小鼠后，发现BBYNG可延长小鼠的生存期，延缓骨转移发生并减轻骨转移引起骨破坏。李琼等研究发现，“温肾壮骨”中药复方补骨脂、蛇床子及附子能显著抑制乳腺癌MDA-MB—231BO细胞生长、迁移，降低裸鼠骨转移率，通过调控OPG／RANKL／RANK相关信号分子通路的表达，抑制乳腺癌骨转移造成的溶骨性恶性循环；不同比例的补骨脂一蛇床子配伍均能抑制亲骨性乳腺癌高转移细胞MDA-MB-231BO细胞的侵袭活性，促进骨髓间充质干细胞和ST2细胞形成矿化结节，刺激骨髓间充质干细胞向成骨细胞转化，减少破骨细胞分化，从而阻止了骨转移的发展。
4展望
中医药已日益成为乳腺癌骨转移综合治疗中不可缺少的重要组成部分，可贯穿整个治疗过程。尽管临床应用中药及复方配合西医治疗手段在降低乳腺癌患者骨转移率及病理性骨折发生率、减轻骨痛及放化疗毒副反应、提高生活质量、延长生存期等方面显示出明显优势，但缺乏随机对照大样本研究，中药抗乳腺癌骨转移实验研究存在数量较少，深度不足，大多数研究主要集中在中药单体及提取物方面，对中药复方药效及其分子机制的探讨仍较为缺乏，这与中药成分复杂、作用多样性密切相关。随着分子生物学以及基因组学技术的飞速发展，进一步明确乳腺癌骨转移的病理机制，寻找新的药物靶标，开发出有效的中药及复方，将为乳腺癌及其骨转移的治疗带来更广阔的前景。
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