创伤修复的研究进展
核心提示： 创伤愈合与组织修复，是医学中最古老的课题之一。交通事故发生率的上升，动物的撕咬，手术造成的创伤，是我们生活中经常出现的皮肤受损现象 。随着医学技术的发展，创伤的救治水平有了很大提高，但创面愈合后外观的变化以及功
创伤愈合与组织修复，是医学中最古老的课题之一。交通事故发生率的上升，动物的撕咬，手术造成的创伤，是我们生活中经常出现的皮肤受损现象 。随着医学技术的发展，创伤的救治水平有了很大提高，但创面愈合后外观的变化以及功能的障碍，严重影响了患者的生活品质，这就对创面愈合提出了新的要求。现就创伤修复研究综述如下。
1研究背景
创伤修复是外科研究的重点和热点之一。社会经济的发展，机动车数量的增加，使得创伤也相应的增多，据世界卫生组织统计，1990年全球因各种创伤致死人数为510万，预计2020年达840万。尽管医疗技术有了很大进步，但严重创伤的死亡率并没有明显的下降，主要原因是我们对于创伤修复机理了解的不透彻。近年来，创伤修复已经有许多新进展，皮肤组织工程产品已经问世，VSD等新技术也促进了创面愈合，转化医学的兴起更促使基础研究向临床应用发展，即所谓“B to B”(from Bench to Bed side)。
2创伤修复的主要过程
创伤修复是一个复杂的病理生理学过程，大体可分为三个阶段，即局部炎症反应阶段，细胞增殖分化阶段和组织重建阶段。这三个阶段之间既有区别，又相互交叉覆盖，构成了一个复杂而连续的生物反应过程。
3影响创伤修复的因素
3．1 巨噬细胞与创伤修复机体创伤后，巨噬细胞被激活继而参与创伤修复的整个过程，巨噬细胞及其分泌的细胞因子在整个修复过程中均起着重要的调节作用。
3．1．1巨噬细胞在创伤修复炎症期中的作用：侵润、活化和吞噬作用正常皮肤组织的巨噬细胞处于未活化的状态，一旦活化则分泌一系列的细胞因子参与创面修复。实验证明，阻断伤口巨噬细胞的浸润、活化会阻碍伤口的修复。
炎症是机体抵御外来感染、创伤等的保护反应，巨噬细胞在炎症期的主要作用是识别并清除坏死组织、细胞碎片和病原体，从而限制炎症反应的强度。严重创伤后，机体会出现免疫抑制导致巨噬细胞的吞噬功能和分泌细胞因子功能障碍。
3．1．2巨噬细胞在创伤修复增生期的作用一般的创伤修复是由肉芽组织充填，且肉芽组织的形成很大程度上取决于成纤维细胞的增殖、胶原的生成和新生血管的生成。巨噬细胞分泌的一系列细胞因子促进成纤维细胞的增殖，胶原的合成以及血管内皮的形成。
3．1．3巨噬细胞在创面修复重塑期中的作用主要表现在调节成纤维细胞分泌胶原酶。
3．2血小板促进创伤修复血小板在创伤后立即激活纤维蛋白原，形成纤维蛋白凝块起到止血作用，可以充当组织的密封剂 。且其释放的多种生长因子和细胞因子有趋化和促进有丝分裂的特性，能加快伤口的愈合过程，促进细胞增殖及新生血管等作用，并能清除坏死组织 。这些生长因子包括血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子B(TGF—p)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及类胰岛素生长因子(IGF)，它们与创伤愈合密切相关，可刺激成纤维细胞，表皮细胞和血管内皮细胞向伤口移动，促进体内多种类型组织细胞的分裂和增殖，促进纤维组织和肉芽组织的形成，增加胶原合成能力，刺激参与创伤后上皮再生、间质增生和新血管形成等过程。
如VEGF是血管形成刺激因子，在体内具有刺激血管生成、提高血管通透性的特性，与内皮细胞表面上的受体有很高的亲和力，是新生血管形成的基础，与伤口愈合、组织重建密切相关。其次，研究发现富血小板血浆(PRP)具有较好的抗菌作用，能为创伤修复提供良好的微环境。
3．3脂肪组织促进创伤修复脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，它在营养代谢、生长发育、炎症反应等方面发挥着重要作用。随着对脂肪组织研究的不断进展，脂肪组织在创面愈合所起的作用也被人们不断的认识和利用。血管再生、成纤维细胞及角朊细胞等的增殖是创面愈合的关键，脂肪组织可通过脂肪干细胞及分泌脂肪因子促进血管内皮、成纤维、角朊等细胞增殖的方式，同时脂肪干细胞也可以向上述细胞分化，促进创面愈合，提高创面愈合质量。在过去的研究中，我们已经知道，参与创面愈合的脂肪因子主要有瘦素、抵抗素、生长因子及参与炎症反应的细胞因子。
3．4雌激素加速创伤修复皮肤属于激素敏感型器官，在创伤修复的多个阶段激素水平都影响着创伤的愈合 。子宫内膜更新、上皮增殖与雌激素水平的关系提示着我们，雌激素与上皮生物活性有密切关系。雌激素的受体主要分为a和B两大类。在皮肤及皮下组织中，主要是B受体，它可以在角质形成细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞核中强烈表达 。这些细胞都是创面愈合过程中重要修复细胞，贯穿于愈合的各个阶段。另一方面：在创伤愈合中充当重要角色的致炎细胞因子也受雌激素的调节。由此可知，雌激素在皮肤损伤的修复活动中充当重要角色，有助于未来临床上加快创面愈合的速度，提高组织修复的质量。 这些究表明，雌激素受体与皮肤的生理、病理以及损伤修复具有密切关系，但在皮肤创面愈合过程具体的分子机制尚不清楚，有待于进一步的研究。
4创伤修复常用技术
正常创面愈合是在损伤因素刺激下，机体通过再生或增生方式恢复损伤组织的有序过程，其本质是一种“可控” 适度的生物学行为 。创面难愈，创伤后的组织损害是临床上典型的创面修复“失控”现象。通过新型技术和方法构建的组织和器官在创伤创面修复中有广阔的应用前景。
4．1基因工程技术创伤修复领域的基因工程，主要是通过转染技术，使各种生长因子的基因在细胞内表达，之后将这种转染细胞用于创伤修复。基因工程技术的成果涉及慢性难愈性创面愈合、内脏损伤修复以及组织器官损伤后的功能性修复，90年代生产的碱性成纤维细胞生长因子是第一个采用基因工程技术生产的用于创伤修复的新药。
4．2干细胞干细胞是一类具有自我更新与增殖分化能力的细胞，根据分化阶段，可分为胚胎干细胞和成体干细胞两类。目前，成体干细胞研究广泛，各种组织来源的成体干细胞研究已涉及生长发育、创面愈合和组织工程各个方面，涉及创面修复的主要是表皮干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源干细胞。
4．3 组织工程 通过组织工程技术和方法所研制的人工皮、人工骨、人工肌腱等已经在一定程度上得到了应用。目前国内外生产的组织工程人工皮种类繁多，但主要有3
大类型：只含细胞成分的替代物，只含细胞外基质的替代物，由细胞与细胞外基质组成的合成物。
4 4中医药 “祛腐生肌，活血化瘀”是中医治疗创伤的精髓，祛腐生肌是中医中常用的治疗方法。所谓“腐”，包括溃疡、窦道、痂垢、异物等，“生肌”是指组织缺损状态下的修
复过程。祛腐生肌是指选用的药物能促进腐肉脱落、新肉生长，加速祛腐生肌疮口愈合。《黄帝内经》对创伤的病机概述为：“营气不从，逆于腠理，乃生痈肿。”由此可见，创伤的病机是局部脉络不畅，瘀血凝滞所致。所以，中医外科治疗创伤的代表方剂也均以祛腐生肌，活血化瘀为主。
5展望
干细胞方面的研究以及难愈创面的机制方面，而中医药对创伤修复具有独特的治疗作用，查阅多篇文献，均可发现中医药治疗创伤有效，并且是目前对创伤修复具有优势的一种治疗方法。中医博大精深，是我国的国粹，以此为切入点，为我们开发临床上具有使用价值的中成药提供理论指导。
1研究背景
创伤修复是外科研究的重点和热点之一。社会经济的发展，机动车数量的增加，使得创伤也相应的增多，据世界卫生组织统计，1990年全球因各种创伤致死人数为510万，预计2020年达840万。尽管医疗技术有了很大进步，但严重创伤的死亡率并没有明显的下降，主要原因是我们对于创伤修复机理了解的不透彻。近年来，创伤修复已经有许多新进展，皮肤组织工程产品已经问世，VSD等新技术也促进了创面愈合，转化医学的兴起更促使基础研究向临床应用发展，即所谓“B to B”(from Bench to Bed side)。
2创伤修复的主要过程
创伤修复是一个复杂的病理生理学过程，大体可分为三个阶段，即局部炎症反应阶段，细胞增殖分化阶段和组织重建阶段。这三个阶段之间既有区别，又相互交叉覆盖，构成了一个复杂而连续的生物反应过程。
3影响创伤修复的因素
3．1 巨噬细胞与创伤修复机体创伤后，巨噬细胞被激活继而参与创伤修复的整个过程，巨噬细胞及其分泌的细胞因子在整个修复过程中均起着重要的调节作用。
3．1．1巨噬细胞在创伤修复炎症期中的作用：侵润、活化和吞噬作用正常皮肤组织的巨噬细胞处于未活化的状态，一旦活化则分泌一系列的细胞因子参与创面修复。实验证明，阻断伤口巨噬细胞的浸润、活化会阻碍伤口的修复。
炎症是机体抵御外来感染、创伤等的保护反应，巨噬细胞在炎症期的主要作用是识别并清除坏死组织、细胞碎片和病原体，从而限制炎症反应的强度。严重创伤后，机体会出现免疫抑制导致巨噬细胞的吞噬功能和分泌细胞因子功能障碍。
3．1．2巨噬细胞在创伤修复增生期的作用一般的创伤修复是由肉芽组织充填，且肉芽组织的形成很大程度上取决于成纤维细胞的增殖、胶原的生成和新生血管的生成。巨噬细胞分泌的一系列细胞因子促进成纤维细胞的增殖，胶原的合成以及血管内皮的形成。
3．1．3巨噬细胞在创面修复重塑期中的作用主要表现在调节成纤维细胞分泌胶原酶。
3．2血小板促进创伤修复血小板在创伤后立即激活纤维蛋白原，形成纤维蛋白凝块起到止血作用，可以充当组织的密封剂 。且其释放的多种生长因子和细胞因子有趋化和促进有丝分裂的特性，能加快伤口的愈合过程，促进细胞增殖及新生血管等作用，并能清除坏死组织 。这些生长因子包括血小板源性生长因子(PDGF)、转化生长因子B(TGF—p)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)以及类胰岛素生长因子(IGF)，它们与创伤愈合密切相关，可刺激成纤维细胞，表皮细胞和血管内皮细胞向伤口移动，促进体内多种类型组织细胞的分裂和增殖，促进纤维组织和肉芽组织的形成，增加胶原合成能力，刺激参与创伤后上皮再生、间质增生和新血管形成等过程。
如VEGF是血管形成刺激因子，在体内具有刺激血管生成、提高血管通透性的特性，与内皮细胞表面上的受体有很高的亲和力，是新生血管形成的基础，与伤口愈合、组织重建密切相关。其次，研究发现富血小板血浆(PRP)具有较好的抗菌作用，能为创伤修复提供良好的微环境。
3．3脂肪组织促进创伤修复脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，它在营养代谢、生长发育、炎症反应等方面发挥着重要作用。随着对脂肪组织研究的不断进展，脂肪组织在创面愈合所起的作用也被人们不断的认识和利用。血管再生、成纤维细胞及角朊细胞等的增殖是创面愈合的关键，脂肪组织可通过脂肪干细胞及分泌脂肪因子促进血管内皮、成纤维、角朊等细胞增殖的方式，同时脂肪干细胞也可以向上述细胞分化，促进创面愈合，提高创面愈合质量。在过去的研究中，我们已经知道，参与创面愈合的脂肪因子主要有瘦素、抵抗素、生长因子及参与炎症反应的细胞因子。
3．4雌激素加速创伤修复皮肤属于激素敏感型器官，在创伤修复的多个阶段激素水平都影响着创伤的愈合 。子宫内膜更新、上皮增殖与雌激素水平的关系提示着我们，雌激素与上皮生物活性有密切关系。雌激素的受体主要分为a和B两大类。在皮肤及皮下组织中，主要是B受体，它可以在角质形成细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞核中强烈表达 。这些细胞都是创面愈合过程中重要修复细胞，贯穿于愈合的各个阶段。另一方面：在创伤愈合中充当重要角色的致炎细胞因子也受雌激素的调节。由此可知，雌激素在皮肤损伤的修复活动中充当重要角色，有助于未来临床上加快创面愈合的速度，提高组织修复的质量。 这些究表明，雌激素受体与皮肤的生理、病理以及损伤修复具有密切关系，但在皮肤创面愈合过程具体的分子机制尚不清楚，有待于进一步的研究。
4创伤修复常用技术
正常创面愈合是在损伤因素刺激下，机体通过再生或增生方式恢复损伤组织的有序过程，其本质是一种“可控” 适度的生物学行为 。创面难愈，创伤后的组织损害是临床上典型的创面修复“失控”现象。通过新型技术和方法构建的组织和器官在创伤创面修复中有广阔的应用前景。
4．1基因工程技术创伤修复领域的基因工程，主要是通过转染技术，使各种生长因子的基因在细胞内表达，之后将这种转染细胞用于创伤修复。基因工程技术的成果涉及慢性难愈性创面愈合、内脏损伤修复以及组织器官损伤后的功能性修复，90年代生产的碱性成纤维细胞生长因子是第一个采用基因工程技术生产的用于创伤修复的新药。
4．2干细胞干细胞是一类具有自我更新与增殖分化能力的细胞，根据分化阶段，可分为胚胎干细胞和成体干细胞两类。目前，成体干细胞研究广泛，各种组织来源的成体干细胞研究已涉及生长发育、创面愈合和组织工程各个方面，涉及创面修复的主要是表皮干细胞、骨髓间充质干细胞和脂肪来源干细胞。
4．3 组织工程 通过组织工程技术和方法所研制的人工皮、人工骨、人工肌腱等已经在一定程度上得到了应用。目前国内外生产的组织工程人工皮种类繁多，但主要有3
大类型：只含细胞成分的替代物，只含细胞外基质的替代物，由细胞与细胞外基质组成的合成物。
4 4中医药 “祛腐生肌，活血化瘀”是中医治疗创伤的精髓，祛腐生肌是中医中常用的治疗方法。所谓“腐”，包括溃疡、窦道、痂垢、异物等，“生肌”是指组织缺损状态下的修
复过程。祛腐生肌是指选用的药物能促进腐肉脱落、新肉生长，加速祛腐生肌疮口愈合。《黄帝内经》对创伤的病机概述为：“营气不从，逆于腠理，乃生痈肿。”由此可见，创伤的病机是局部脉络不畅，瘀血凝滞所致。所以，中医外科治疗创伤的代表方剂也均以祛腐生肌，活血化瘀为主。
5展望
干细胞方面的研究以及难愈创面的机制方面，而中医药对创伤修复具有独特的治疗作用，查阅多篇文献，均可发现中医药治疗创伤有效，并且是目前对创伤修复具有优势的一种治疗方法。中医博大精深，是我国的国粹，以此为切入点，为我们开发临床上具有使用价值的中成药提供理论指导。
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