肺癌的中西医结合治疗研究现状及机理探讨

李卫丽，陈孝银，景光光 (暨南大学医学院中医系2003级硕士研究生，广东广州 510632) 肺癌是恶性肿瘤谱中最重要的癌症之一，是目前人类死亡的常见原因，而且随着环境污染的日益严重，其发病率也在迅猛上升，其中几乎80％以上的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，非小细胞肺癌包括鳞癌、腺癌和大细胞肺癌三种病理类型。由于非小细胞肺癌早期诊断较为困难，85％．90％的患者就诊时已是中晚期，失去了最佳手术机会，特别是晚期NSCLC主要依赖以化疗或中医药治疗为主综合治疗方案。近年来随着新的有效抗癌药物的不断问世及新化疗方案的增多，化疗的疗效得到明显提高，但其对机体正常组织的损伤仍是影响化疗效果的一个关键因素，如在临床上就有许多患者因不能耐受抗癌药物的毒性损害而中止化疗，甚至导致全身功能衰竭。因此，寻找能够对化疗药物起到减毒增效的药物及方法并合理应用之仍是目前肺癌化疗过程中面临的重要课题。 根据近年来众多医家的临床实践和观察证明中医药在化疗药物毒副反应的防治中有着重要作用，其疗效和价值亦得到医家和患者的认可，如李柳宁等通过对中医辨证施治结合化疗对中晚期非小细胞肺癌预后因子影响的观察，认为中西医结合治疗能提高化疗效果，降低其毒副反应，延长患者生存期，提高远期生存率，可作为不宜手术切除的中晚期非小细胞肺癌最佳治疗方法之一。在临床方面，中西医结合治疗肺癌虽已取得了一定成效，但仍存在一些问题，主要有以下几个方面：(1)目前相当部分的中西医结合治疗肺癌仍属于低层次的结合，即西药加中药的治疗模式，难以向高层次发展，且有废中医而存药的趋势；(2)在“西医辨病和中医辨证相结合”的模式中，往往重辨病而轻辨证，没有充分体现出中医“辨证论治”的重要意义；(3)追求发现和发掘有杀灭或抑制癌细胞生长的单味中草药，轻视以辨证论治为基础的中药复方作用的研究；(4)有关肺癌的中医辨证分型标准尚不统一，临床上多以医家的临证经验分型论治。因此，准确理解中西医结合防治肺癌的理论基础，合理应用中医辨证用药联合化疗的联合方案，深入探讨中医药的减毒增效机制，对于临床医生选择合理的综合治疗方案将具有重要指导价值，也将有助于进一步提高晚期非小细胞肺癌的治疗效果。 科研人员的实验研究亦证明中医药防治化疗毒副反应的科学性越来越强。目前其研究范围集中于其抗癌机理及减毒增效机制的研究，主要从抑制肿瘤增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、癌基因表达调控、调节机体免疫功能及对骨髓造血系统的影响等方面进行研究和阐述，但较少从中医药合用时其代谢性相互作用方面加以探讨。所谓代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生干扰作用，使疗效增强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至治疗失败。药物间相互作用中最常见的原因是细胞色素P450(cytochrome P450CYP)的诱导和抑制。 关于细胞色素P450(cytochrome P450 CYP)，它是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶，主要分布于肝脏，因还原型P450与一氧化碳的复合物P450．CO在450nm处有一强吸收峰，故而得名为CYP450L0，CYP是一个超家族，分为多个基因／亚基因家族，参与外源物质代谢的主要是CYPl-CYP4家族中的同功酶。其中CYP3家族是人肝脏中含量最丰富的P450形式。该亚族主要有CYP3A3／3A4、CYP3A5、CYP3A7四种同功酶，肝脏中尤以CYP3A4为主，它通过C．或N．脱烃、C一羟化等反应宋代谢药物。CYP3A4约占CYP450S总量的30％一40％，居第一位。该酶在药物代谢中起着重要作用，同时也被它们抑制或诱导，导致酶的数量和活性改变，并引起自身或其他药代动力学的改变，使药物活性物质积累导致毒性增强，如前致癌物的激活、烷化剂的活化，或降低其血药浓度和治疗效果。如临床上广泛用于晚期非小细胞肺癌化疗的一线抗肿瘤药物异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO)的活化即与CYP450S亚家族CYP3A4的代谢有着密切的关系。因为IFO在体外无活性，必须进入体内经肝脏细胞色素P450代谢活化后才能发挥烷化作用。现已证明IFO是CYP3A4的代谢底物之一。在该酶系的作用下，IFO首先发生4位C羟化，生成初级代谢产物4-羟基异环磷酰胺，继而转化为醛异磷酰胺，它本身具有较低的细胞毒性，无烷化作用。醛异磷酰胺可在细胞内外部分进行白发降解，生成异磷酰胺氮芥(PM)和丙烯醛，其中异磷酰胺氮芥为其活性代谢产物，与DNA链产生交叉连结而发挥抗肿瘤作用。从上述代谢过程可以看出，此药是以其活性代谢产物来发挥烷化作用，因此代谢活化的速度、烷化产物的数量以及由肾脏排泄的速度很大程度上决定了其抗瘤活性、临床使用剂量及毒副作用。因此，鉴于IFO等烷化剂类抗肿瘤药物须经P450酶系代谢活化才发挥抗瘤作用，临床用药时可考虑与酶诱导剂或抑制剂合用，加速其代谢活化，抑制侧链氧化，以提高血药浓度，增强抗瘤作用。 在药物代谢性相互作用中，除许多西药可抑制或诱导药物代谢酶外，近年来研究发现中药有效成分也可作用于药物代谢酶系统，影响其他药物的代谢。徐艳霞等报道甘草(Liquo-rice)和五味子(Schisandra)具有CYP诱导作用，可使丙咪嗪的体内代谢速率加快。夏雪雁等L16J报道当归总多糖(Angelica sinensisPolysaccharides)可使泼尼松龙引起的CYP的升高作用降低。由此可见，在中医药合用日益频繁的今天，特别是在肿瘤化疗领域，中西药间的相互作用及其机理将成为新的研究课题，而从药物代谢性相互作用角度对其机理加以探讨将是一个重要方向。 有关肺癌的中医辨证分型，虽然目前标准尚不统一，但经许多医家的临床观察及对近年来的文献报道综合分析认为，在所有肺癌证型中，气阴两虚与痰淤阻滞两型最为多见。如陈锐深通过观察肺癌578例，认为鳞癌多见于痰毒淤滞型(101／252)及气阴两虚型(81／252)，腺癌多见于痰毒淤滞型(61／216)及肺郁痰结型(61／216)，未分化癌多见于气阴两虚型(56／90)，中医分型以痰毒淤滞型(33．4％)、气阴两虚型(33．1％)多见。据李雁等””经文献分析报道，在肺癌常见的中医辨证分型中，阴虚、气阴两虚及气滞血淤各占文献报道的90．91％、72．73％和45．46％。因此，在研究中，我们可选用临床上多见的气阴两虚和痰淤阻滞这两个证型相对应的治法益气养阴、活血化淤、理气化痰法处方用药，以观察这些不同的治法对肝药酶细胞色素P450及其亚型如CYP3A4活性的影响，进而探讨其对化疗药物代谢的影响，为临床肺癌的中西医结合治疗及中西药合理并用提供理论指导。 综上所述，化疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)综合治疗中占有重要地位，是一种行之有效的治疗手段。但它在抑制杀死肿瘤细胞的同时也给机体正常组织和功能带来可逆或不可逆的损害，进而影响其疗效的发挥，降低肿瘤患者的生存质量。因此，寻求能够对化疗药物起到减毒增效的药物及方法并合理应用之仍是目前肺癌化疗过程中面临的重要课题。中医药在对化疗药物的减毒增效中有着不可忽视的作用，中医药联合化疗的治疗方案在目前晚期非小细胞肺癌治疗中亦备受重视并被广泛应用。在化疗领域，随着中西药的日趋频繁并用，中西药间的相互作用及其机制成为新的研究课题，药物间相互作用中最常见的原因是CYP450S的诱导和抑制，而临床中药的使用一般是在中医辨证论治理论指导下依法用药的，因此，深入研究不同治法方药对CYP450酶系中相关酶的诱导或抑制机理对中医药的增效减毒机理和中西药间相互作用机理的研究以及在肺癌治疗过程中中医药联合化疗的治疗方案的优化将具有重要意义。 本文承蒙陈孝银老师指导，谨致谢意!

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