骨肉瘤化疗中大剂量MTX（甲氨蝶呤）化疗的保护神

    骨肉瘤占全部原发恶性骨肿瘤的20—34%，是最常见的恶性原发骨肿瘤，骨肉瘤为高度恶性肿瘤，75%患者在青少年发病，好发于股骨下端、胫骨上端、肱骨上端，即骨肉瘤主要发生在下肢特别是膝关节周围。

    骨肉瘤由于恶性度高，以前是以截肢为主，病人5年生存率低于20%，往往死于肺转移。从70年代开始的骨肉瘤综合治疗已取得了很大的进展，已成为骨肉瘤治疗的基本原则。国外的5年生存率由原来单纯手术的20％提高到70%～80%，是治疗效果较满意的各种恶性肿瘤之一。随着新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）研究的逐渐深入，越来越多的骨肉瘤得以保留肢体，术前化疗－手术－术后化疗的方式，已为各国广泛接受。保肢治疗的基础就是严格执行的新辅助化疗，没有新辅助化疗就没有保肢治疗。

    化疗是骨肉瘤综合治疗成功的基石，而HD－MTX－CF－R（大剂量甲氨蝶呤配合甲酰四氢叶酸钙解救治疗）是常用的治疗骨肉瘤的化疗方案，也是骨肉瘤新辅助化疗方案的革命性进步所在。所谓大剂量MTX（甲氨蝶呤）是指每次用药的剂量比常规剂量大100倍以上（一般为8－12g/m2），一般静脉输注4-6小时，使一段时间内血中药物浓度达到较高水平，促使MTX（甲氨蝶呤）进入细胞内的浓度达到治疗的有效浓度。另一方面，血药浓度提高后，还可使MTX（甲氨蝶呤）扩散到血供较差的实体瘤中，并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此，大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。但是大剂量MTX（甲氨蝶呤）治疗也可以引起严重的不良反应，如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等，甚至有生命危险。因此，MTX（甲氨蝶呤）治疗后一段时间必须采取解救措施。

    大剂量滴注MTX（甲氨蝶呤）在于增加血浆及细胞内药物浓度，使化疗效果大大提高。正常细胞大多处于非增殖状态的G0期，而瘤细胞大多处于增殖状态的S期，高浓度的MTX（甲氨蝶呤）可以杀灭敏感的S期瘤细胞，而正常细胞对药物不敏感，利用瘤细胞与正常细胞之间的这种差异，在正常细胞遭到致死性损伤之前及时给予CF（甲酰四氢叶酸钙）阻断MTX（甲氨蝶呤）的细胞毒性作用，从而使正常细胞得以解救;CF（甲酰四氢叶酸钙）之所以能够解救MTX（甲氨蝶呤）是因为它能够为增殖细胞提供四氢叶酸，使DNA和RNA的合成得以完成，但CF（甲酰四氢叶酸钙）在挽救正常细胞的同时也可能解救了肿瘤细胞，为了最大程度地发挥MTX（甲氨蝶呤）杀灭肿瘤细胞的作用，理论上应该延迟一些时间给予CF（甲酰四氢叶酸钙）解救，并且尽量采用可以挽救正常细胞的最小救援剂量。

    MTX（甲氨蝶呤）化疗在一定范围内CF（甲酰四氢叶酸钙）的用量与解救效果并不成正比例关系，小剂量CF（甲酰四氢叶酸钙）同样可以达到解救目的，相反大剂量的CF（甲酰四氢叶酸钙）并不能像所设想那样减少大剂量MTX（甲氨蝶呤）的毒性作用。目前许多医院进行MTX（甲氨蝶呤）化疗时，CF（甲酰四氢叶酸钙）常规解救剂量往往比较大，给药时间上也较早，有的甚至在MTX滴注4h即予以解救，MTX（甲氨蝶呤）有效血药浓度维持时间太短，降低了MTX（甲氨蝶呤）的抗肿瘤作用。另一方面，每一个个体，HDMTX在体内代谢的速度又有很大的不同，约12％－23％的患者代谢较慢，常规CF解救完成后，体内MTX药物浓度仍在中毒剂量以上，易出现迟发性中毒症状，出现严重的化疗毒副作用，甚至病人死亡。因此进行MTX（甲氨蝶呤）血药浓度监测非常重要，根据MTX（甲氨蝶呤）血药浓度结果来决定CF（甲酰四氢叶酸钙）的用药剂量和时间，这样既可最大程度地发挥MTX（甲氨蝶呤）杀灭肿瘤细胞的作用，又可减少MTX（甲氨蝶呤）的毒副作用。目前公认MTX引起中毒的血药浓度为：MTX（甲氨蝶呤）停药后24h>10μmol/L；48h>1μmol/L；72h>0.1μmol/L。MTX（甲氨蝶呤）中毒可发生极为严重的骨髓抑制及肾功能衰竭甚至死亡。如果MTX（甲氨蝶呤）血药浓度超过上述标准应加大CF的解救剂量，碱化尿液，利尿和增加入水量。

    在大剂量MTX（甲氨蝶呤）化疗中配合血药浓度监测以进行因人而异的个体化治疗阶段，最大程度地提高化疗疗效、降低毒副作用是我们医务工作者的责任和义务。这项工作在我院已逐渐走向成熟，目前已常规开展。经过多年研究证明，血药浓度监测的开展在骨肉瘤HD－MTX－CF－R（大剂量甲氨蝶呤配合甲酰四氢叶酸钙解救治疗）的化疗疗效和安全性保障方面发挥了重大作用，有效地提高了化疗的效果，预防了严重毒副反应的发生。

    湖南省肿瘤医院

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