浅谈中药新药药理毒理研究用样品的质量控制

　　中药新药研究具有系统性、阶段性和复杂性的特点，其研究涉及药学、药效毒理、临床等多方面的内容。每一方面的研究内容都包含大量的试验，通过这些研究获得科学的试验证据，以了解和确认药品的安全性、有效性和质量可控性。对研究用样品进行良好的质量控制，用质量均一的样品进行研究是正确认识药品安全性、有效性、质量可控性的前提，也有利于对试验过程中出现的问题进行分析。笔者拟对目前中药新药药理毒理研究用样品在质量控制方面的注意事项进行初步分析和讨论，供同行参考。

　　1  中药新药研究用样品进行质量控制的必要性

　　中药新药研究的系统性要求对研究用样品进行良好的质量控制。新药研究需要多学科协同，运用不同方法，从不同角度对相同的对象进行研究。如果中药新药的药效、毒理等研究中使用了不同批次的样品，则可能因样品的质量差异较大，而难以准确判断药品的安全性和有效性。特别是当新药研究的不同试验分别由不同单位承担时，尤其需要关注研究用样品质量的均一性，并进行严格的质量控制。

　　中药新药研究的阶段性要求对研究用样品进行良好的质量控制。在新药研究的不同阶段，药材、工艺及稳定性等研究的成熟程度不同，样品的质量也有一定的差异。故需要将研究用样品的质量波动控制在一定的范围内，才能保证不同阶段研究结果之间的衔接。一般而言，药理毒理研究用样品、临床试验用样品，以及大生产样品的质量应基本一致，这样才能使临床前研究结果为临床试验提供可靠的参考，使临床试验准确反映上市后产品的有效性及基本的安全性信息。尤其当新药研究的时间跨度较大时，需要关注不同研究阶段所用样品质量的均一性。

　　中药新药成分的复杂性要求对研究用样品进行良好的质量控制。由于中药新药所含成分相对复杂，大多数中药复方制剂的有效成分、毒性成分都不十分明确，且影响中药质量的因素较多。需要从原辅料、制备工艺、质量检验、贮存条件、包装等多方面进行全过程的控制，才能保证中药新药研究用不同批次产品质量的相对一致，保证研究结果准确、可靠，并经得起重复。   

　　2药效毒理研究用样品的质量控制   

　　中药药效毒理研究用样品的形式一般有药材粉末、(包括经调节pH或渗透压、除鞣质、加表面活性剂处理后的浸膏)、有效成分及有效部位、制剂、含要血清等，应根据研究需要制备符合相应要求的样品。

　　2．1样品的制备

　　一般应在处方、工艺等基本确定后，在中试以上规模制各样品。以浸膏等中间体的形式给药时，可采用中试规模的中间体为样品。

　　2．1．1  药材粉末  往往需要加一定量的水，将药粉混匀后以混悬液的形式给药。此时需关注药粉混悬的均匀度，特别是当处方中含矿物药或不同药材粉末的相对密度相差较大时，需避免不同相对密度药材粉末分布不均匀的现象，每次吸取混悬液时应充分混匀；必要时可添加助悬剂，并充分搅拌，但需说明其种类、用量及加入方式等。

　　2．1．2  浸膏  在进行药效毒理研究时，往往需要设立多个不同给药剂量组，一般可通过改变浸膏中所含生药量(浓度)或给药容量来解决。应说明样品的完整制备过程，避免不同批次样品在制备过程中可能的质量差异。如提取物浓缩或干燥的方法或条件(温度、压力、受热时间等)不同，对样品中所含成分可能产生不同的影响。研究过程中，如给予试验动物染菌的样品，可能引起动物的炎性反应等，影响试验结果。可根据情况对浸膏进行必要的灭菌处理，以保证卫生学符合要求，应详细说明灭菌的方法和条件，并尽量与制剂的灭菌方法和条件相近，避免灭菌条件过于剧烈而破坏药物的成分。

　　2．1．2．1整体试验用浸膏①水溶性浸膏：浓度合适的可直接给药。当样品为相对密度较大的浸膏或干浸膏时，为方便给药和剂量的准确分配，往往需要加水稀释，此时需说明为保证样品的均匀性而采取的措施，如搅拌的方式和条件等。②脂溶性浸膏：可采用多种方式使药物成分均匀分散，以便于给药，如加入适量表面活性剂增溶后给药；或加入高分子材料并采用固体分散技术制成固体分散体，分散后给药；或将干浸膏分散于水中，加入增稠剂并搅拌制成均匀的混悬液后给药等。浸膏的这些处理可能会改变药物的吸收利用情况，从而对样品的安全性及有效性产生影响，需慎重选择样品的处理方式，并进行相应的研究。

　　2．1．2．2   膏体试验用浸膏  此类试验包括离体组织器官、细胞及分子水平试验等，所用样品往往需要进行预处理，如调节渗透压及pH值，离心或过滤，排除鞣质或金属离子等杂质的干扰等。需尽可能在模拟人体内环境下进行试验，并进行细胞毒或其他干扰试验。此时，应关注向样品中加入的pH及渗透压调剂等的种类及用量，样品处理的方法和条件等。

　　2．1．3有效成分及有效部位一般可用适当溶媒溶解或混悬后给药，难溶性药物可采用与难溶性浸膏相同的方法处理；特殊制剂需以完整的制剂形式给药。

　　2．1．4制剂在制剂对药物的吸收利用影响较大或给药途径持殊的情况下，应以制剂的形式给药，如缓控释制剂、注射剂、肠溶制剂、外用制剂等。为适应不同给药剂量的需要，固体制剂可通过调整辅料用量制成含生药量不同的规格；液体制剂通过调整溶媒量制成含药浓度不同的规格；皮肤给药的外用制剂可制成面积不同或含药物量不同的规格等。毒理研究中为充分暴露药物的毒性，应尽可能提高制剂中药物的含量(或浓度)，如注射剂可专门制备含药量较高的规格(提高药物含量，降低辅料用量，并保持渗透压平衡)；外用制剂也可通过提高制剂的含药量、增大与皮肤接触的有效面积等方法充分暴露毒性。一般应以中试以上规模的样品作为供试品，特殊情况下也可以在较小的规模下(仅指制剂成型部分)制备供试样品。如因人用制剂的规格较大，不便于给药，可制成供小鼠用的小胶囊等专用规格进行研究；但缓控释制剂、注射剂等制剂的成型工艺应在中试以上规模进行，以避免制剂工艺的差异对药物成分及其吸收利用产生影响。肠溶制剂可用肠溶胶囊、肠溶片等形式直接给药。缓控释制剂应在不破坏制剂的情况下给药，避免对制剂的控释膜、制剂形态等的损伤。

　　2．1．5含药血清  需明确制备含药血清的详细方法，如动物的情况(动物品系、等级、性别、体重、健康状况等)、样品情况、给药剂量、给药周期(包括每日给药次数、连续给药天数等)、取血方式和时间、血清灭活及保存的方法及条件等。2．2样品的检验

　　以浸膏或其他中间体为试验供试品的，应参照制剂的质量标准进行检验，并推算指标成分的含量、限量检查等是否符合要求；以不同规格制剂为供试样品的，同样可参照制剂质量标准进行检验，并按规格进行折算。为较好控制浸膏等样品的质量，应根据需要建立有针对性的质控指标和方法，并明确质控要求。如应对浸膏的相对密度、微生物限度等进行控制。

　　2．3样品的稳定性

　　以制剂形式给药的，可参考制剂稳定性研究结果确定合适的有效期及贮存条件，并在制剂的有效期内进行试验。

　　以浸膏形式给药的，需要研究在所用包装下浸膏的有效期及贮存条件(相关稳定性研究资料应附在相应试验资料后)。如应保证长期毒性研究用浸膏在试验期间的质量稳定，避免因长期存放在不合适条件下对样品质量的影响。可向浸膏中加入适量防腐剂，但应关注其种类及用量是否符合要求，是否影响其生物活性。应明确样品的使用要求，如密封于玻璃瓶或药用塑料瓶中的浸膏，开封后如不能一次用完，需在低温下密闭保存，并在规定的时间内使用。必要时应选择合适的装量规格，使浸膏在开封后的较短时间内用完。浸膏给药的，还应采用符合药用要求的包装材料包装，并在包装上标明品名、批号、贮存条件及有效期等。

　　3常见问题

　　新药的药效毒理研究中，与样品有关的常见问题有：①研究过程中，对处方、工艺等进行过多次调整，但未采用处方及工艺最终确定后生产的样品为研究对象进行药效毒理研究，而采用中间过程样品的研究数据替代；或者生产规模较小，在中试以下规模制各样品，其质量与临床试验用样品相差较大，难以为临床试验提供可靠的参考。②申请注册的资料中，研究样品的背景不明确，如所用药材的产地、基原及质量状况不明；样品的批号、制备工艺参数，以及所用原辅料等情况不明；样品中所含药材量不明，难以准确分析不同试验结果之间的关联等。

　　4建议

　　在中药新药的药理毒理研究中，应高度关注研究用样品质量的均一性，加强质量控制。建议在中药新药申请注册的相关试验性研究资料中，提供与所用样品质量相关的信息，准确反应试验用样品的质量状况，便于新药研究结果的综合分析。其具体信息应有：①制备样品用原料状况，包括药材的基原、产地、采收期、炮制加工、质量标准及检验报告等(批准文号管理的原料需明确来源、执行标准等)。②样品的制备工艺，包括前处理、提取、纯化、制剂等步骤的工艺路线、方法及参数，以及所用辅料的种类及用量等；需要临用前处理的，应明确处理的方法及条件。③样品的质量状况，参照制剂质量标准对样品进行检验的报告；必要时提供专门针对特定样品建立的特殊质控项目的检验结果。④样品稳定性资料，包括样品的稳定性及加速稳定性研究资料、包装及贮存条件，以及样品的有效期等。总之，在中药新药的药理毒理研究过程中应关注不同试验用样品质量的均一性，以准确反映新药临床前的安全性、有效性，为临床试验提供参考。

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