应用基因芯片技术探讨乳腺癌癌前病变与中医体质的相关性

　　乳腺癌是危害妇女健康常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。中国乳腺癌发病的增长速度高出高发国家，在我国一些大城市乳腺癌早已成为女性第一位的恶性肿瘤。因此，重视乳腺癌的癌前期病变，及早治疗和做好乳腺癌的预防工作将能降低乳腺癌的发生率及提高生存率。乳腺癌明确的遗传易感性提示个体体质是疾病发生的内因，中医体质学说提出体质是决定疾病发展过程及证候类型演变的重要因素，借助于基因芯片技术寻找乳腺癌癌前病变易进展为乳腺癌高危中医体质类型的特异性基因谱，从基因水平确定诊断和治疗监控标准，将为发挥中医药诊疗优势，延缓、阻断甚至逆转乳腺癌癌前病变向乳腺癌进展做出贡献。

　　1　乳腺癌癌前病变

　　乳腺癌癌前病变是一组形态学和遗传学方面均有改变的疾病，其本身尚不具备恶性特征性改变，或认为某些较容易发展成为癌的病变。这一过程是谱带式的连续过程(即正常-增生-非典型增生-原位癌-浸润癌)，非典型增生是癌变过程中必经的一个阶段，多数学者认为导管上皮非典型增生(ADH)、小叶非典型增生(ALH)、乳腺乳头状瘤病、小叶原位癌(LCIS)和导管原位癌(DCIS)是乳腺癌癌前病变，在此阶段针对高危乳腺癌癌前病变患者，采取有效的预防措施可以逆转癌变进程或延缓癌变进展。所以针对乳腺癌癌前病变病人高危因素普查的研究对乳腺癌早期预防至关重要。

　　乳腺癌癌前病变属病理学概念，其所对应的疾病目前被称为良性乳腺病，但良性乳腺病并非都归属乳腺癌癌前病变范畴。乳腺癌癌前病变属乳腺癌高危人群，目前国外有许多研究者致力于建立一个除年龄以外的乳腺癌高危人群模型来提高普查的效果，如Gall模型、Claus模型、BRCAPRO模型，较为被认可的高危人群即根据乳腺癌患者既往良性乳腺病的特点，将良性乳腺病用乳腺癌相关风险系数作区分，以明确何类良性乳腺病更易进展为癌，并总结其系数在1．5以上即具有乳腺癌癌前病变特征。乳腺癌相关危险系数在1．5-2．O的是上皮增生性病变(但不伴有不典型增生)，危险因素在2．0以上的为不典型增生。具有5年以上危险因素、其危险系数在1．67以上的良性乳腺病即属高危乳腺癌癌前病变，都建议服用药物进行乳腺癌的预防。国外另一项大宗临床研究对9087名被诊断为良性乳腺病的妇女进行随访，中位随访期15年，发现确诊为良性乳腺病后进展为乳腺癌的高危因素为组织病理学分级和乳腺癌家族史，其中乳腺癌相关危险系数高并伴有乳腺癌家族史者癌变机率最高。但到目前为止基于一个或几个高危因素的乳腺癌普查发现病例仍不高。即便诊断为乳腺癌癌前病变，因其未必必然进展为乳腺癌，还应着手找寻乳腺癌癌前病变阶段必然进展为乳腺癌的关键影响因素，如果关键影响因素找到，将大幅度提高乳腺癌早期诊断率。

　　2　中医体质学说

　　中医体质学说是以中医理论为指导，研究人类各种体质特征、体质类型的生理、病理特点，并以此分析病症的反应状态、病变的性质及发展趋向，从而指导疾病预防和治疗的一门学科。体质的形成是诸多因素共同作用的结果，其性状受遗传因素和环境因素的双重作用，其中遗传是主要因素。体质的偏颇是疾病发生的内因，是决定疾病发展过程及证候类型演变的重要因素，如《医宗金鉴•订正伤寒论注》日：“六气之邪，感人虽同，人受之而生病各异者，何也?盖以人之形有厚薄，气有盛衰，脏有寒热，所受之邪，每从其人之脏器而化，故生病各异也，是以或从虚化，或从实化，或从寒化。”体质病理上表现为个体对某些疾病的易感性，疾病传变转归中的某种倾向性。中医体质类型研究是中医研究的前沿课题，对不同个体体质疾病预防、个体化治疗具有重要意义。体质分型主要以人体生命活动的物质基础——阴、阳、气、血、津液的盛、衰、虚、实变化为主。现代中医体质研究从临床角度根据疾病群体中的体质变化、表现特征及与疾病的关系等方面对体质作出分型，目前体质分型各家学说已统一规范。王琦教授综合各家学说经过文献研究、流行病学调查分析、临床观察方法形成了9种基本中医体质分类法：平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、瘀血质、特禀质、气郁质，因其已经通过教育部及"973"项目专家论证_，获得认可并获2006年度国家科技进步二等奖，故采用王琦的9种体质分类法作为乳腺癌癌前病变进展为乳腺癌高危体质分型标准。

　　3　中医学体质学说与乳腺癌癌前病变癌变的相关性认识

　　中医药对有明确病理诊断为乳腺癌癌前病变的研究刚起步，从中医体质角度人手进行危险因素分析的研究尚未见报道，但却是必要的。原因有三：第一，目前的研究已从不同角度证明了中医药诊治此病的客观有效性；第二，有学者根据临证心得认为气滞一痰凝(肝郁脾虚)-血瘀-痰瘀互结(冲任失调)是乳腺癌癌前病变不典型增生的演变规律，另有学者认为不典型增生初期阶段以肝郁血瘀为主要矛盾，此型占乳腺非典型增生总人数的65％，继续发展，直至由重度不典型增生向原位癌转变，冲任失调这一病机改变同时成为机体的主要矛盾。乳腺癌患者中早期中医治疗也大多围绕郁、瘀进行，上述治疗规律的总结促使我们思考这样的问题：郁、瘀的体质在乳腺癌癌前病变进展为乳腺癌中是否起到了关键作用。第三，现代基础和临床研究均显示家族遗传背景及强弱对乳腺癌癌前病变进展为乳腺癌的重要性。乳腺癌家族史对乳腺癌癌前病变向乳腺癌的促发作用说明体质研究的重要性，从体质分型角度人手研究乳腺癌癌前病变可能会从根本上把握乳腺癌癌前病变进展为乳腺癌的关键点。除需要大宗的临床流行病学调查筛选出高危体质病人以分析研究验证外，更为主要的是明确这些高危体质病人基因谱，从分子水平确定体质的客观诊断标准。因为规范化、标准化的研究结果是实现理法方药有机结合的关键，是指导中医药干预治疗的理论基础。

　　4　应用基因芯片技术研究乳腺癌癌前病变与中医体质的相关性

　　基因芯片又称为DNA芯片、DNA微阵列，它是由大量已知序列的DNA或者寡核苷酸探针密集排列所形成的探针阵列。基因芯片的基本工作原理是：经过标记的待测样本DNA通过与芯片上特定位置的探针杂交，可根据碱基互补配对的原理确定靶DNA序列。经过分析处理芯片的杂交检测图像，可以对细胞和组织中大量的基因信息进行分析。基因芯片能够实现生物信息的大规模检测分析，是一种进行DNA序列分析及基因表达信息分析的强有力工具。基因芯片由支持物、连接层和DNA分子探针阵列三部分组成，该项技术主要包括DNA方阵的构建、样品的制备和标记、分子杂交和杂交图谱的检测分析。按其功能的不同又可分为表达型芯片和测序型芯片。基因芯片技术能大规模、高通量的研究成千上万个基因在各种生理、病理状态下的表达，预测发现它们的功能，并辨明它们间的相互作用和调控的关系。它为肿瘤分子生物学研究开辟了一条新途径。

　　乳腺癌发生是遗传与环境因素相互作用，多因素、多基因和多阶段的复杂过程，其基因的异常要远远先于形态改变，乳腺癌癌前病变基因表达状况可以反应其在病理方向上的进展方向和潜能。具有相同症状、不同病理或同一病理类型不同个体之间其病变机转均存在个体差异。基因芯片技术可以在基因组范围内对组织细胞的基因表达谱进行研究，采用高通量基因表达谱芯片通过比较乳腺癌不典型增生与其配对的癌旁正常乳腺组织基因表达差异，筛选乳腺癌癌前病变相关基因，并探讨其作为乳腺癌癌前病变分子诊断基因标志群的临床意义。通过比较乳腺癌癌前病变患者癌与癌旁乳腺组织基因表达差异，筛选在多病例中有共同表达趋势的差异基因。乳腺癌癌前病变病人群特异的基因表达谱决定了病人是否进展为乳腺癌。我们可以借助于中医体质分型采用流行病学方法筛选并验证高危中医体质，以此类高危病人基因标志群与其他体质乳腺癌癌前病变病人基因谱进行差异比较，找出乳腺癌癌前病变进展为乳腺癌的关键标志性基因，将为乳腺癌早期诊断、预防治疗提供靶点。也将为临床应用中药对乳腺癌癌前病变人群进行体质的调节提供重要的依据。

　　总之，借助于基因芯片技术研究高危体质类型与乳腺癌癌前病变关系，将为揭示乳腺癌癌前病变向乳腺癌机转的中医体质提供较为准确的分子水平诊断依据，明确高危体质类型，根据体质可变、可调的特点，发挥中医药毒副作用小并能整体调节的优势对乳腺癌癌前病变进行干预性治疗，降低乳腺癌的发病率，将对乳腺癌的预防有重大意义。

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