王明军:中药改剂型新药研发中的突出问题及其对策

(浙江医药高等专科学校，浙江宁波 315100) 中药改剂型新药在2005年5月1日颁布实施的《药品注册管 理办法》中被列入注册分类8，即“改变国内已上市销售中药、天然 药物剂型的制剂”，同时申报资料要求说明其生产工艺有无质的改 变。笔者以国内研发此类新药的动态为基础，结合自身的研究经 历，对其突出问题进行评析并提出相应解决办法。 1 研发动态 传统中成药包括已有国家标准的中药及其制剂的二次开发主 要是针对重大疾病和多发疾病，其主要开发项目之一是剂型改进 或改变、工艺革新、提取有效成分、提高质量标准、缩小服用剂量， 以研制出安全有效、性能稳定、奏效快而持久、制剂剂量小、服用和 携带方便、制药成本低的新剂型。国家药品标准处方来源有《中国 药典》、《卫生部药品标准．中成药制剂》第1-2l册、《卫生部药品 标准．新药转正标准》第1-34册、《国家中成药标准汇编。中成 药地方标准上升国家标准部分》，如藿香正气散改制成片剂、口服 液、胶囊、滴丸等剂型，六味地黄丸改制成浓缩丸等。 目前除传统的水丸、糊丸、蜜丸、散剂、膏滋、酒剂、糖浆剂、搽 剂、药露，以及外用的油剂、软膏剂、硬膏剂、栓剂等外，还出现了许 多质量好、用量小、服用和携带方便的中药新剂型，如浓缩丸、滴 丸、含片、咀嚼片、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、袋泡剂、口服液、含漱 液、喷雾剂、滴剂、滴眼液、灌注液、乳膏剂、洗剂等旧。如藿香正气软 胶囊目前年产2l亿粒，年销售额已接近5 000万元，在全国同类产 品中稳居前3位；丹参滴丸最突出的特点是舌下含服、起效快、无 首过效应、生物利用度高，非常适合冠心病患者使用，现在全国同 类产品中的销售量居首位。 相对于开发一个新分子实体药物(一般需要lO年左右的时间 和近10亿美元的经费)而言，研发改剂型新药的投入和风险少得 多，同时若能借助销售优势，则可使企业“短、平、快”地获得高额经 济效益。目前国内大部分企业避开新药研发(高风险、高投入、高回 报)，而进行中药改剂型新药的研发，结果是一个中药改剂型新品 种往往有几家甚至几十家争相申报。研发投入上的重复导致相关 产品的市场竞争日益激烈。 2 研发中的突出问题 2．1 生产工艺确定 许多研发机构为使中药改剂型新药能够达到要求[如果生产 工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料(缓释、控释 制剂及注射剂除外)]，尽管发现一些标准缺少提取、分离等技术方 面的要求，却依然趋向于甚至照搬旧标准、旧要求，所申报资料无 新意、无提高。这种资料一旦被验收并注册后，其“新”的含量将大 打折扣。 2．2 质量标准制订 申请注册新药的目的就是使生产企业将来在医药市场取得较 高的利润。利润是以投料成本作为衡量标准的，而生产中药新药的 投料量取决于质量标准．为了减少研发成本和将来的生产成本，有 些研发机构将已有国家标准的改剂型中药的某些有效成分或指标 性成分含量确定为相当于或略高于原标准。即使增加了一些定性 和定量指标，也是按照已上市的同品种不同剂型的该项指标的最 低限度制订其质量标准，故标准“提高”无从谈起。 2．3 稳定性(留样)考察 当今医药市场的激烈竞争促使企业早出新药、快出新药，然而 有些企业往往忽略了新药的稳定性决定着将来的生产与销售，甚 至临床功效。尤其是中药改剂型新药，即使生产工艺无质的改变， 剂型的改变或多或少会使稳定性发生改变。目前出现的问题有稳 定性考察过程中样品批次不足、样品与上市产品采用的包装材料 不一致、各批次样品考察结果“一致”、实际考察时间远远少于规定 时间等，使稳定性结果模糊或不准确。 2 4 药效与毒性研究 随着剂型的改变，中药改剂型新药的理化性质乃至药效、毒性 也可能改变。由于某些中药的有效物质、药理、毒性尚未完全研究 清楚，缺乏有效的质量控制手段，随意改变剂型易导致毒性反应发 生，尤其是静脉注射液。由于中药注射液的成分往往比较复杂，制 剂纯度不易保证，引起不良反应的报道逐渐增多，临床过敏反应时 有发生，严重时甚至休克、死亡。如双黄连口服剂和外用制剂对多 种细菌及病毒感染有确切疗效，一般较安全，很少有毒副反应的报 道，而其水针或粉针剂已有不少注射给药后发生头晕、过敏性休克 等毒副反应的报道。究其原因，除个别患者系过敏体质外，多与制 剂质量不符合要求有很大关系。 2．5 临床疗效评价 按相关法规要求，中药改剂型新药须作Ⅱ期临床试验，即随机 双盲试验，治疗组不低于100例(单病种不低于60例)，对照组也 不低于100例．但由于大多数改剂型药物都对应两个以上的证型 或病种，样本量也就要求相应增加，而目前大多申报资料的临床研 究样本含量少，得出的结论难以反映试验药物的真实疗效14)。上市 且已在临床应用多年的短疗程药物改变剂型，在没有发现不良反 应报道的前提下，若不进行安全性检测，因新的给药方式势必导致 药物的效应物质体系、作用靶点或环节，以及作用机制发生改变， 从而引起药代动力学改变，则极易诱发毒性反应和产生副作用，降 低新药的临床功效。因此，对中药改剂型新药进行安全性检测十分 必要。 3 解决策略 3．1 建立生产工艺的复核机制 各级药品监管部门不仅要对中药改剂型新药的生产工艺进行 现场考核，而且要对其申报资料所述及的工艺参数、生产指标进行 现场复核，不应只局限于送检样品的批生产记录、批检验记录及原 始试验图谱；要对涉及关键技术参数的生产步骤进行论证，确定其 生产工艺与原标准比较是否已发生质的改变，从而对其后续申报 资料的可行性作出评判。 3．2 建立新药质量标准是否提高的检测机制 目前各级药品监管部门已对中药改剂型新药申报资料所提供 的质量标准进行了严格的复核，包括数据审查、语言规范化等。除 此之外，还应对比已上市的同品种不同剂型制剂的质量标准与申 报资料，确认其质量标准是否提高，以此确定该药“新”的含量。 3．3 建立临床功效是否提高及其安全性的监测机制 生产工艺无质的改变，并不表示其制剂辅料、给药方式、代谢 途径不改变，而这些因素的变化势必导致其功效改变和毒性、副作 用的产生。因此不论生产工艺是否发生质的改变，都应对中药改剂 型新药的药理、毒性和临床功效进行研究与监测，应对那些不能增 强疗效或不良反应报道较多、只增加了药价的中药改剂型新药加 以限制。 4 结语 “效”为中医药之魂，“新”乃中医药之魄。离开这一原则，中医药 也就不具有开发潜力和市场竞争力。在新药的临床试验中，有的中 成药品种虽然经过多次改剂型，但临床功效并不显著。笔者建议研 发机构应根据临床用药的需要，开发有创意、功效卓著的新剂型，如 分散片、泡腾片、气雾剂、缓(控)释剂等剂型，改善并提高中成药的 功效，避免低水平重复，真正体现中医药防病治病的应用价值。

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