裴妙荣 王世民:“酸碱对药”配伍化学研究进展与思路

方剂化学研究领域目前的进展情况可从以下几个方面加以概括，一是以对四 逆汤、生脉散等方剂研究为代表的方剂配伍理论的化学研究；二是对补阳还五汤、 麻杏石甘汤等方剂研究为代表的方剂化学成分的分离鉴定研究；另有采用超声波 提取、超临界流体萃取、半仿生提取、大孔吸附树脂和超滤等技术对方剂的有效 部位进行提取分离；采用分光光度法、电位分析法、薄层扫描法等仪器分析方法， 简便、快速、甚至微量地对方剂进行定性、定量研究。笔者进行了 “酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究，是遵循单味药→对药→方剂的路径，依 照化学与药效学结合的模式，从化学成分类群着手对方剂进行研究，是方剂化学 研究的又一新思路。 　　■“酸碱对药”研究现状 　　某些“酸碱对药”同煎时，其中酸性成分和碱性成分会产生大分子复盐，这 些复盐往往是水不溶性的，难以被人体吸收。早在上世纪七八十年代，我国学者 曾对中药煎剂两两作用产生沉淀的问题有过研究，如对黄连与黄芩、大黄与黄连、 黄连与甘草等的研究都说明了这些“酸碱对药”所含酸（碱）性成分相互作用有 不溶物生成，但由于时代的局限，技术和方法相对落后，因而没有深入的结果。 　　日本学者对配伍甘草的22首汉方汤剂中甘草皂苷的含量及配伍黄连的2首汉 方汤剂中小檗碱型生物碱的提取率做过试验，认为含有麻黄的方剂可使甘草皂苷 含量明显降低。黄连与大黄或黄连与甘草加入方剂时，苦味均消失，并有沉淀形 成。虽然这些研究均没有对这些含“酸碱对药”的方剂做细致的化学物质测试分 析，也没有药效作用研究，但也可看出“酸碱对药”在方剂中酸、碱性成分降低 是一个带有普遍性的问题。晚近，我国学者对含酸、碱性成分中药合煎产生沉淀， 有效成分含量降低，药效作用减弱等有了较多关注。然而，研究似缺乏条理性和 系统性。前几年山西中医学院对四逆汤中附子、甘草的配伍作用进行了多方位的 探讨，为进一步研究方剂配伍化学做了一定的铺垫。 　　■“酸碱对药”研究新思路 　　抓住在方剂中出现频率较多的含酸性成分中药和碱性成分中药同在一首方剂 中配伍应用的现象，研究“酸碱对药”与全方的相互关系，从酸性和碱性化学成 分类群角度入手探讨方剂药效作用物质基础变化规律，并结合药效学指标得出具 有实际意义的研究结果。“酸碱对药”的选择来源于方剂，又回归于方剂，寻找 “酸碱对药”之间和“酸碱对药”与方剂之间的化学成分变化规律。在此两个动 态过程中探讨其发挥作用的物质基础问题，符合中医方剂配伍整体性和作用整合 的特点。 　　将在方剂中出现频率较高的“酸碱对药”（如附子-甘草、大黄-附子、麻黄 -甘草等）提出，在对各自所含酸（碱）性成分结构、性质、药效等充分了解的 基础上，两两组合后经不同的提取处理（以水为溶媒的煎煮和超声处理，以醇为 溶媒的超声处理和加热回流，直接超微粉碎等），应用现代光谱、色谱分析测试 手段，确认复盐的结构、生成的条件和生成量等，并以酸类成分和碱类成分指纹 图谱提供的信息与原单味药比较，探明“酸碱对药”两两间的相互影响。尔后再 将“酸碱对药”回归到方剂（如由附子、干姜和甘草组成的四逆汤；由大黄、附 子和细辛组成的大黄附子汤；由麻黄、桂枝、杏仁和甘草组成的麻黄汤）中进行 研究，揭示“酸碱对药”有效成分在方剂中的变化规律。运用不同化学成分类群 指纹图谱等技术，寻找对药与全方相互影响生成的新物质。以相关药效实验考察 方剂化学成分变化导致的药效作用差异，探索“酸碱对药”在方剂中的作用（对 药对全方的作用，全方对对药的作用）。对含“酸碱对药”的经典方剂的组成、 用法的合理性给予肯定或质疑，建立含“酸碱对药”方剂的组方、制剂基本原则。 　　■“酸碱对药”研究意义 　　在不破坏方剂配伍整体性和作用整合性的前提下，从全新的层面对方剂进行 化学研究，充分应用现代分析测试技术，并结合药效学实验予以佐证，通过试验 探明“酸碱对药”所含主要有效成分相互作用生成复盐的条件，复盐的结构、性 质及复盐在方剂中是否具有药效作用等。确定含“酸碱对药”方剂的组方、制剂 原则；揭示有关方剂药效物质变化规律；发现“酸碱对药”在方剂中配伍应用产 生的新物质，从而指导含有“酸碱对药”方剂的临床应用，更为从化学成分类群 入手研究中医方剂配伍提供借鉴。 　　山西中医学院和太原理工大学科研人员在对四逆汤进行研究时，将方中君药 附子剂量固定，干姜和甘草的剂量取3个水平，进行完全随机设计，组成9个不同 的四逆汤配方，经过完全平行的煎煮、分离，测定其中附子所含毒性乌头生物碱 类成分的含量，发现乌头生物碱类成分随甘草剂量的增加而降低，并且有高度的 相关性，将四逆汤中附子所含生物碱类成分的量与甘草剂量用直线回归方程表示 出来。这一方剂配伍关系的数学表述模式，恰如其分地诠释了四逆汤中“甘草缓 和姜、附辛烈之性”的传统配伍理论。进一步的药效实验又证明，在四逆汤配伍 中还不能为降低四逆汤的毒性而一味增加甘草的剂量，单纯追求减毒会导致药效 作用的降低。为恰当把握甘草在方中的剂量，使四逆汤能最大限度地发挥药效作 用，又没有严重的毒性反应，科研人员从不同配伍的四逆汤方中找到了一个最佳 药量比例的配方。 　　从此阶段性结果中看到，方剂中“酸碱对药”的确是一个应该引起极大关注 的研究领域。在这一领域开展开拓性的工作，可从不同化学层次的配伍规律、药 效和作用机理等多方面阐释中医方剂学理论，使方剂化学的研究有一个长足进步。 　　综上所述，“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究，从药味所含化学成分的 酸、碱性出发，对因成分酸、碱性而导致相互作用的情况进行探讨，从单味药到 对药，再到方剂，研究配伍化学变化，同时结合药效学指标将研究在不同层面展 开，又循序渐进地深入。有明确的目标，又有清晰的思路，可使整个研究工作有 纲有目，牢牢把握主线，又在具体问题上有充分的发现空间，此种研究思路的本 身就为中医方剂化学的研究注入了生机。

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