宋爱莉 刘晓菲 李静蔚:乳腺癌癌前病变中医诊疗思路

日前，乳腺癌的防治日益受到重视，“乳腺癌多阶段发展模式”为在乳腺癌 癌前病变阶段阻断和逆转病变提供了依据。中医药在抑制血管生成、促进细胞凋 亡、调节内分泌系统和抑制癌基因表达方面对癌前病变有干预作用。本文作者提 出，中医应从认识疾病本质、制定乳腺癌癌前病变中医诊疗标准和拓展治疗目的、 研究中药对乳腺癌癌前病变的干预作用机理的角度进行研究。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　——编者按 　　乳腺癌的防治越来越为世界各国所重视。上世纪末，“乳腺癌多阶段发展 模式”的提出，指出了正常乳腺上皮细胞向恶性转化经历了增生→非典型增生→ 原位癌→浸润性癌的渐进过程。这一疾病发展模式学说的提出为乳腺癌的防治做 出了巨大的贡献，同时为中医药的应用展现了广阔的前景。 　　　　　　　　　　　　　■中医药治疗方向 　　乳腺癌癌前病变在文献中早有记载。垄居中《外科活人定本》曰“此症生于 正乳之上，乃厥阴、阳明经之所属……何谓之癖，硬而不痛，如顽核之类，过 久则成毒”，首次指出乳癖日久可致恶变。《外科真诠》亦从预防角度提示本病 有癌变可能。 　　中国抗癌协会中医诊断协作组观察发现，癌症患者多呈瘀象，而癌前病变阶 段也以“瘀”为主要病机和表现。山东中医药大学附属医院乳腺外科在“乳腺增 生病血流动力学变化的临床研究”课题中，将140例临床可触及肿块的乳腺增生病 患者分为肝郁气滞型、痰瘀互结型、冲任失调型3种中医证型，并通过麦默通真空 辅助乳腺微创旋切系统（Mammotome）或空芯针穿刺活检进行分析。结果显示，48 例乳腺非典型增生患者中，痰瘀互结型41例，冲任失调型7例，肝郁气滞型为0例； Ⅱ、Ⅲ级非典型增生共24例，以痰瘀互结型为主(21例占87.5%)。说明乳腺增生病 非典型增生临床多辨证为痰瘀互结型，少数患者为冲任失调型。认为乳腺癌癌前 病变中医辨证论治当以活血化瘀为主要治则，兼以疏肝理气、调摄冲任，从而组 建有效方药。 　　◆抑制血管生成　研究认为，肿瘤细胞演进为转移表型往往发生在临床转移 之前很长的一段时间内，即在癌前病变阶段时肿瘤细胞的生物学表型以及肿瘤组 织微环境都已发生了相应的改变，其中包括促血管生成因子的表达增高和血管生 成表型的获得。血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维生长因子（bFGF）是最 主要的血管生长因子。 　　在抑制血管生成方面的研究中，通过动物实验、体外细胞实验、鸡胚绒毛膜 尿囊和卵黄囊膜法(CAM)等实验方法，证实了榄香烯、丹参、姜黄、灯盏细辛等中 药在抗血管生成中的作用。莪术、姜黄、去甲斑蝥素等干预细胞凋亡的作用与凋 亡相关调控因子p53、Bcl-2、Fas等有相关性。莪术和薏苡仁的单药提取物已作为 抗癌药物应用于临床，有研究表明这两种药物均有抑制血管生成的作用。 　　◆调节内分泌系统　雌激素可刺激乳腺组织分裂增殖，在乳腺癌癌前病变的 发展过程中扮演着重要角色。研究发现，中医药调节内分泌系统的作用，可以通 过调节性激素的分泌或调节激素受体的表达而实现。 　　◆促进细胞凋亡　正常乳腺组织细胞增殖和凋亡总是处于平衡状态，而乳腺 癌的发生不仅仅与细胞增殖失控有关，也与凋亡的减少有密切关系。莪术、姜黄、 去甲斑蝥素等干预细胞凋亡的作用与凋亡相关调控因子p53、Bcl-2、Fas、FasL、 myc等有相关性。山东中医药大学附属医院乳腺外科在中药对雌激素诱导乳腺增 生大鼠的作用研究中发现，疏肝健脾中药抗增汤能降低大鼠乳腺组织中Bcl-2的 表达，解除BcL-2对导管上皮细胞正常凋亡机制的抑制，诱导细胞凋亡发生。 　　◆抑制癌基因表达　目前研究表明，肿瘤抑癌基因功能失活或癌基因活化共 同参与肿瘤的发生、演进过程。研究表明，在乳腺癌癌前病变阶段，已经出现许 多癌基因的蛋白表达，如c-myc、nm23、ras、p53、cerbB-2、Fas抗原等。这些 基因的异常改变可能是部分不典型增生细胞异常增生的原因或促进因素，与乳腺 癌的发生及其生物学行为密切相关。目前中药对乳腺癌癌前病变阶段癌基因表达 的作用研究尚为空白，但可能成为下一步研究的重点之一。 　　　　　　　　　　　　　　■中医药研究展望 　　◆认识疾病本质，制定乳腺癌癌前病变中医诊疗标准　现代技术的飞速发展 对于认识乳腺癌癌前病变中医辨证的本质具有重要意义。现有的影像学检查技术( 如钼靶X线、高频超声、彩色多普勒、乳管内窥镜)和微创组织活检术(乳腺高频X 线定位引导下行乳腺肿块空芯针穿刺活检，高频超声引导下行mammotome活检系统 微创旋切术)为中医药参与乳腺癌二级预防提供了一定高度的技术平台。以病理生 物学和分子生物学作为技术载体平台，检测肿块组织中病理类型、细胞分级、癌 基因、雌孕激素受体、血管生成因子、细胞凋亡因子等，从整体、器官、细胞和 分子水平揭示乳腺癌癌前病变的中医辨证规律，为中医药治疗乳腺增生病提供相 对客观的、规范的诊断、疗效评价标准及辨证施治规律，并为进一步延缓、阻断 或逆转乳腺癌癌前病变奠定理论基础。 　　◆拓展治疗目的，研究中药对乳腺癌癌前病变的干预作用机理　借助现代细 胞分子生物学的先进研究方法和手段，对中医药在癌前病变干预治疗的价值和机 理进行评估和研究。近年来，乳腺癌癌前病变研究和治疗正在为乳腺癌的防治开 辟一个新的领域。尽管对乳腺癌癌前病变生物学特征的研究仍有限，但已经受到 重视，并在快速发展。有关的研究表明，乳腺癌癌前病变可出现某些基因的改变 和一些生物标记物水平的提高，如在血管生成、细胞增殖和凋亡、细胞周期的调 节性生物标记已经发生了明显变化等。通过免疫组化、原位杂交、流式细胞仪等 方法，从干预血管生成、促进细胞凋亡、调节内分泌、抑制癌基因表达等角度研 究中药防治乳腺癌癌前病变的作用机制，为中医药治疗乳腺癌癌前病变提供基础 理论依据，开拓中医药治疗前景。 　　另外，加强多中心联合，成立乳腺疾病研究协作组织，形成一个强大的循证 医学研究系统，可增强乳腺癌癌前病变中医研究的科学性、客观性和严谨性。

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