王郁金 郑广娟:活血化瘀中药对乏氧肿瘤细胞放疗增敏作用的研究概况

(山东中医药大学，山东济南250014) l 肿瘤乏氧分子生物学方面的认识 近年来，随着对乏氧肿瘤细胞分子生物学研究的深入，人们对乏氧引起肿瘤细胞的一系列分子病理变化有了一定的认识。乏氧主要通过诱导肿瘤细胞产生乏氧诱导因子而起作用。HIF属bHLH—PAS家族，分为HIF一1和HIF一2；HIF是由0、p两个亚单位组成的杂二聚体蛋白，亚单位O在正 常细胞中不表达，当处于乏氧状态下可诱导表达， 对氧的依赖性较强；亚单位p可在正常细胞表达，对氧的依赖性较弱。目前研究比较多的是HIF一1α。乏氧通过HIF激活肿瘤细胞一系列基因，蛋白的合成和表达，如红细胞生成素，血管内皮生长因子，糖酵解过程中的特异性酶如乳酸脱氢酶A，葡萄糖转运蛋白一1，p53以及编码诱导一氧化氮氧化合成酶和黄素氧化酶等，调控肿瘤细胞的生长、代谢、增殖，肿瘤血管形成，侵袭和转移，使肿瘤细胞在适应乏氧微环境的同时，也具有独特的生物学行为。 2 肿瘤乏氧与放射敏感性的关系 早在50年代，放射生物和放射肿瘤学家已经注意到了肿瘤乏氧的现象，但并未引起重视，直至80年代以前，仍然认为不同细胞的放射敏感性差异不大，但这一观点无法解释不同肿瘤放疗效果的差异。用微电极技术、肿瘤组织冰冻切片的冰点光谱测定法，以及Misonidazole标记技术测定肿瘤内的氧张力，证实了肿瘤乏氧现象，放疗疗效与转移性鳞癌中的氧合程度有直接关系。高压氧可通过组织中溶解的分子氧来减轻肿瘤组织的低氧状态，增加肿瘤对放射治疗的敏感性。肿瘤组织在高压 氧暴露之后维持较高水平的氧浓度，应是高压氧作为治疗肿瘤的辅助手段的依据。研究显示，实体肿瘤中乏氧细胞对热疗敏感。热疗主要作用于对放疗抗拒的s期细胞；热疗可改善肿瘤周边的血运使局部抗癌药物浓度增加，利于抗癌药物进入肿瘤细胞。因此，热疗联合放疗或化疗对乏氧细胞有明显的协同作用。Song等认为中度加温可以增加局部血流和降低肿瘤乏氧程度。 3 活血化瘀中药对乏氧肿瘤细胞放疗增敏作用的研究 3．l 单味药研究 李毓等通过探讨薏苡仁提取物一薏苡仁酯对人鼻咽癌细胞CNE一2Z乏氧照射的增敏作用，结果发现薏苡仁酯可提高乏氧CNE一2Z的辐射敏感性。马蔺子素系由茑尾科植物马蔺的种皮提取而得的有效成分，林华明等对马蔺子素与放疗合用治疗中晚期鼻咽癌疗效分析，提示马蔺子素有放疗增敏作用。马蔺子素在体内可被还原酶代谢活化，起乏氧细胞增敏和杀伤作用。多烯紫杉醇是在天然抗肿瘤药物紫杉醇(红豆杉树皮提取物)的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物。耿长新等研究证实多烯紫杉醇对裸鼠原发性肝细胞癌模型具有显著放射增敏作用。另有体内研究发现多烯紫杉醇能够增加肿瘤血管直径和降低肿瘤组织间隙液压，从而增加了肿瘤内血流量和用以交换的血管表面积，增加局部氧供应。多烯紫杉醇的放疗增敏作用可能是减少肿瘤中的乏氧细胞而达到放疗增敏的作用。 3．2 复方研究 回生口服液主要由活血化瘀类药物当归、川芎、桃仁、大黄、水蛭、丁香等组成，张勇等临床研究证明其有改善微循环，增加供血供氧之功效，从而改善乏氧肿瘤细胞生化代谢状态提高放射敏感性。中药安迪粉针剂主要由蟾酥和人参提取液组成，李勤等研究发现中药安迪粉针剂对多种离体人消化系乏氧肿瘤细胞具有细胞毒作用，能延长其倍增时间，降低其存活率。董丽华等研究发现抗癌中药复方去甲斑蝥素既有直接杀伤肿瘤作用，又有活血化瘀、通络开窍、改善循环的作用，血液循环的改善能使肿瘤的乏氧成份减少，提高肿瘤放射敏感性。平消胶囊是由郁金、白矾、芒硝、灵脂、牛膝、马钱子、仙鹤草等活血化瘀类中药组成，平消胶囊与放疗同步治疗鼻咽癌与单纯放疗两组间有显著差异(P<0．01)，提示平消胶囊有放疗增敏作用。中药活血化瘀对食管癌放射治疗有协同作用，万志龙等选用的中药生军：姜黄、女贞叶具有清热解毒、化血瘀、推陈致新的功效，临床上主要用于血瘀症，其药理作用主要是扩张外周血管、抑制血小板聚集，有明显的抗血栓形成的作用．结合临床观察，认为生军、姜黄、女贞叶具有放射增敏作用，可能是通过增加血流量、降低血液粘稠度、改善瘤床血供，提高肿瘤局部血氧含量，从而使肿瘤组织的放射敏感性增加。 通过上述单味及复方活血化瘀中药对乏氧肿 瘤细胞放疗增敏的临床及实验研究，其作用特点及 机理，归纳如下： 这些药物的特点有三：①具有双相调节作用， 如马蔺子甲素等，既对肿瘤有放射增敏作用，又对某些正常组织有防护作用。②药物本身多有一定 的抑瘤作用，如马蔺子甲素。③对药物的研究多是先从临床或实验室发现其效应，明了其作用机制后，因其低毒，过渡到临床广泛应用。 其增敏机制主要有以下几方面：①改善血液循环，加快血液流速，破坏肿瘤组织周围和内部纤维蛋白的聚集，增加瘤床和瘤体的血流量，提高氧分压，从而提高瘤体的氧效应，改善乏氧细胞放射敏感性。②降低肿瘤细胞的氧耗量，增加乏氧细胞氧分压以改善肿瘤细胞的乏氧状态。③增强对肿瘤细胞DNA的辐射损伤作用及抑制受损DNA的修复作用。④处于不同增殖周期位置的癌细胞，其放射敏感性有明显区别，而某些中药放疗增敏剂的配合应用可使癌细胞阻断于对射线比较敏感的增殖期，如C2期、M期。⑤降低肿瘤谷胱甘肽(GSH)含量。谷胱甘肽是修复受损DNA过程所必须的巯基化合物，放射生物学的研究提示谷胱甘肽与放射 敏感性有关。当细胞内GSH处于减少的情况下放疗，可提高原有疗效。如马蔺子甲素可降低Hela细胞谷胱甘肽含量，尤以乏氧状态时明显。 4评价与展望 目前活血化瘀中药放射增敏剂的开发已成为抗癌药物的重要组成部分。大量的实验和临床验证均显示活血化瘀中药可改善肿瘤乏氧情况起放疗增敏作用，并具有疗效佳、毒性低、使用方便等优势，实用性强。但也存在着一些不足之处：①某些药物的增敏机理尚不明确。一些中药辐射增敏剂本身就具有一定的抗癌作用，究竟是起增敏作用还是抗癌协同作用有待于进一步深入研究。②目前所开发的辐射增敏剂多是单味药，复方及中草药混合性提取物，尚未达到完全提纯的程度，而中草药成分较复杂，这为进一步确切探讨其药理作用带来了困难。③肿瘤的种类各异，而目前对中草药放射增敏剂的病种特异性研究欠缺，因此给临床选择用药带来一定的困难。所以活血化瘀中药放射增敏剂的研究可能出现以下几种趋向：①进一步加强增敏机理的研究。②更侧重于对已开发的有效方药的对比、筛选研究，设法从中筛选出单一有效成份。③加强药物对病种特异性的研究。

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