王静，卢卫红，张庆华:纳米技术在中药研究中的发展与应用

1990年7月第一届国际纳米会议召开以后，纳米技术得到了迅速的普及和发展，并广泛应用于冶金、陶瓷、纺织、航空、航天、化妆品和食品药品等诸多领域。 目前，美国在纳米的化学合成、生物技术等领域处于领先地位，日本在器件和结构开发方面具有较强优势，欧洲在新型仪器的研究上占有较大的先机。 在我国，纳米技术当属起步阶段，其基础研究始于国家"863"高技术开发计划。随着对纳米材料和相关技术、设备的开发和拓新，我国纳米技术在某些领域的应用已达到了规模化和产业化，如在冶金、化工、建材等方面Ti02涂料、纳米钙、纳米磁粉及工程材料等，为相关企业带来了巨大的工艺革命和高额利润。但是纳米技术在医药领域的研究开发尚属“种子期”。 1纳米中药 中药要实现现代化，就必须解决“定性、定量、定时、定向”的问题，也就是解决中药数据化问题。现代中药的研究就是要在继承中药传统的基础上，充分利用现代科技手段，使中药具有先进的生产工艺和现代剂型，做到“安全、有效、稳定、可控”。将纳米技术引入中药的制备工艺中，其数据化、标准化问题可得以基本解决。例如传统的中药加工技术所制成的颗粒因其粒径大，成分杂，定性的范围大，且不稳定，定量的标准也低，往往不是单一有效成分的含量(峰值)。而纳米化后的中药颗粒一般都在100nm以内，有的可达10m左右，所含成分较单一，用温度、溶媒、离心等物理、化学等手段易进行分离，定性、定量的标准界定值较高，且易于控制。同一原因，传统颗粒不易被吸收，且吸收和排泄的时间(药物半衰期)难以准确界定，另外其靶向性差，药物作用的准确组织、器官也难以界定，故定时、定向性差。中药纳米颗粒因其结构小，成分较单纯，则可添补上述缺憾。 1．1纳米中药概念的提出 中药复方的特点是多成分、多途径、多靶点的整体调节，这使得中药复方有效成分的研究相当困难。由于复方成分很复杂和中药复方的一方多用，使寻找有效成分的药理方法难以奏效。目前，复方研究的3种做法是：(1)复方的拆方研究：把复方组成逐一减少，确定哪些成分必须保留；(2)对复方的总成分进行药理研究，即煎煮式的“一锅汤”作为对象；(3)洋中药的研究模式：例如，治疗疟疾的青蒿素(artemisinin)和蒿甲醚 (aremeter)，治疗肝炎的五味子素(achisandrin)和联苯双酯(bilendate)等等，均有明确的药理模型、药效数据，有可控的质量标准和现代化剂型。可是这些研究都忽略了整体性。生物机体对药物的吸收、代谢、排泄是一个极其复杂的过程，中药产生的药物效应不能简单地归功于该药物特有的化学组成，还与药物的物理状态等密切相关。这就给人们一个启示：改变药物的物理状态可能是新型药物研制的一种有效方法。在改变药物 物理状态方面，改变药物的单元尺寸(体积)是十分有效的方法。若能将药物的单元尺寸(体积)减少至纳米尺度，药物的活性和生物利用度可能得到大幅度提高，并可产生新的药效。 基于对中药现代化的认识和理解，华中科技大学徐辉碧等学者于1998年率先提出了“纳米中药”的概念，并在这方面进行了卓有成效的探索和研究。他们认为，纳米中药是指运用纳米技术制造的、粒径小于100nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方。徐辉碧教授的研究工作表明，不同粒径的矿物药雄黄对肿瘤细胞S180、上皮细胞ECV一304等细胞毒性和诱导细胞凋亡作用呈现明显的尺寸效应，纳米颗粒表现出尤为突出的生物效应，该项成果已申请了专利。 1．2纳米中药的类型 纳米中药不是简单地将中药材进行粉碎至纳米量级，而是针对中药的有效部位或有效成分进行纳米技术加工处理，开发中药的新功效。因聚合物纳米粒可作为中药的新剂型，因此纳米中药可分为药物纳米粒子和药物纳米载体。药物纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，可分为：①纳米脂质体：表面被修饰的纳米脂质体有“长循环”和“隐形”的特点，所以对减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用。纳米脂质体也作为改善生物大分子药物的口服吸收以及其它给药途径吸收的载体。如透皮纳米柔性脂质体和胰岛素纳米脂质体等。②固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒是由多种类脂材料如脂 肪酸、脂肪醇及磷脂等形成的固体颗粒，固体脂质纳米粒性质稳定、制备较简便，具有一定的缓释作用。主要适合于难溶性药物的包裹，用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体。③纳米囊和纳米球：主要由聚乳酸、聚丙交脂一乙交酯、壳聚糖、明胶等生物降解高分子材料制备。可用于包裹亲水性药物，也可包裹疏水性药物，根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静脉注射的靶向作用、肌肉或皮下注射的缓控释作用，口服给药的纳米囊和纳米球也可用非降解性材料，如乙基纤维素、丙烯酸树脂等。此外，还有聚合物胶束等o 1．3纳米中药的制备 药物纳米粒子的制备是针对组成中药方剂的单味药的有效部位或有效成分进行纳米技术加工处理。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性，针对不同的药物，在进行纳米化时必需采用不同的技术路线。作为药物纳米制剂的载体材料，应具备以下条件：①性质稳定，不与药物产生化学反应。②无毒、无刺激，不影响人体正常的生理活动，具有良好的生物相容性(即不引起炎症反应、不导致凝血或溶血反应)。对于可生物降解的材料，其降解产物应无毒副作用。且易于排出体外。③有适宜的药物释放速率。④能与药物配伍，不影响药物的药理作用和含量测定。⑤有一定的力学强度和可塑性。即易于形成具有一定强度的纳米粒，并能够完全包封药物或使药物较完全的进人到微球的骨架内。⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等性质。近年来，可生物降解的高分子载体材料被认为是很有潜力的药物传递体系，它们具有良好的药物控制性质、达到靶向部位的能力及经口服给药方式能够 传递蛋白质、肽链、基因等药物的性能。目前，常用的高分子材料有淀粉及其衍生物、明胶、海藻酸盐、蛋白类、聚酶类等。由于纳米技术的迅速发展，使纳米材料的制备技术取得了很大进展，这些方法为制备纳米中药提供了基础。①乳化聚合法：将2种互不相溶的溶液在表面活性剂的作用下形成微乳液，在微乳滴中单体经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子。以水相作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米囊和纳米球最重要的方法。如制备阿柔比星聚氰基丙烯酸异丁酯纳米囊，采用乳化蒸发低温固化法制备硬酯酸纳米混悬液。②高压乳匀法：将磷脂或三酰甘油等加热融化，加入药物、表面活性剂，通过高压乳匀机循环乳化即成，或将药物和类脂溶于适当的有机溶剂中，除去有机 溶剂，加入表面活性剂的水溶液制成初乳，再通过高压乳匀机循环乳化即成。如将喜树碱、豆磷脂和硬酯酸在通氮气的条件下制成喜树碱脂质纳米粒。③熔融分散法：该法主要用于固体脂质纳米粒的制备。将药物溶解在熔融类脂材料中，在表面活性剂的水溶液中分散和乳化，将得到的粗乳高压匀化成OAV型乳剂，冷却至室温，脂质固化即得。此外，还有球磨法、相分离法、溶剂蒸发法、聚合物分散法等，不同的制备技术和工艺适合于不同种类纳米中药的制备。 2纳米技术在中药研究中的优势 2．1提高生物利用度，节约中药资源 用传统方法粉碎往往难以达到细胞破壁。影响了药材中有效成分的浸出，妨碍了药物在生物体内的吸收。若采用纳米级超细粉碎技术则可使细胞破壁。从而大大提高中药的生物利用度。如灵芝是我国传统的名贵中药材，其具有抗肿瘤作用较强的活性成分及功能因子被包裹在极其微小的、直径只有6ｕm，且具有坚韧双层包壁的灵芝孢子中，一般制剂及粉碎技术不能将其孢子破壁，也不能提取到其中的脂质活性物质，因 此，灵芝功效大打折扣。现在通过微米纳米级处理技术，可以成功地将其孢子破壁，并采用超临界二流体萃取技术，成功地萃取出灵芝孢子脂质活性物质。运用纳米技术对中药进行超细开发，提高了药物的生物利用度，促进了人体对药物的吸收。 2．2降低毒副作用，增强靶向性 徐辉碧等以人脐静脉内皮细胞系ECV一304作为研究对象，开展了中药雄黄对其增殖作用影响的尺寸效应研究，观察了不同粒径(≤100nm150mm、200nm,500m)雄黄颗粒对ECV一304细胞存活率、凋亡的影响。结果表明，其药效作用呈现明显的尺寸效应，纳米颗粒表现出尤为突出的生物效应。20世纪70年代发展起来的毫微囊包裹技术是一种纳米级包裹技术，毫微囊的粒径范围一般为10一100hm，其优点在于：所用包裹材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向的目的；一般成品稳定性较好。便于加工、灭菌；可制成缓释剂，以延长疗效；对所包药物有保护作用，可防止氧、介质和体内酶对药物的破坏；选用适当囊材又可达到生物相容，能在体内生物降解，从而减少毒副作用。在中药制剂过程中，可先采用现代制剂技术，提取中药生物活性成分和有效部位，然后在低温条件下，再利用纳米技术，如超声速喷雾干燥等方法，用高分子材料把该中药包裹成直径为纳米级的颗粒，制成毫微囊。这种纳米级包囊制剂可以使药物缓释和控释，从 而降低药物的毒性，增强药物的稳定性，减少对胃肠道的刺激。毫微囊还能增加药物在靶区的聚集，具有靶向治疗功能。 2．3改变中药药性，发现新功效 当颗粒尺寸进入纳米量级时。由于量子尺寸效应和表面效应，纳米粒子呈现出许多常态下所没有的新奇的理化和生物学特性。中药纳米化后可能导致升级物的理化性质、生物活性及药理性质发生重要变化，甚至改变中药药性产生新的功效。徐辉碧等对纳米石决明血清微量元素药效学进行了研究，以血清微量元素的变化为指标，观察不同粒径石决明(纳米、微米、常态)的时效变化。结果显示，处于纳米状态(≤100nm)石决明其性质与微米粒径及常态比较均有极显著的差异。周云中等观察到普通的牛黄有清热解毒、息风止痉、化痰开窍的作用，但是牛黄加工到纳米级水平，其理化性质和疗效发生了惊人的变化，并有极强的靶向作用，甚至可以治疗疑难绝症。由于纳米粒子的表面效应，位于粒子表面的原子占相当大的比例，随着粒径的减少，处于粒子表面的原子数越来越多，导致其表面能迅速增加，故纳米粒子具有很高的化学活性。中药纳米粉末较传统中药方剂在煎煮过程中必然产生更强的化学反应，生成更多的新物质。随着新物质生成量的增加，由量变到质变，新物质将会显示其自身独特的药效。 2．4丰富中药剂型，促进中药产业现代化 目前在一些合成药制剂领域已逐渐使用的与纳米概念有关的制剂技术，如固体分散技术、包合技术、乳化技术、脂质体制备技术、聚合体纳米制备技术等。纳米技术在中药制剂中的应用，将极大地丰富中药的剂型。如将中药制成毫微囊，或制成纳米粉针剂，或将水溶性小及难溶的药物加工成纳米颗粒，还可将中药制成高效透皮释放制剂、口服控释片、含片、干粉吸入剂、鼻喷雾剂、舌下速成溶片，以及植入制剂和微乳剂、脂 质体等多种剂型。纳米技术的介入，使中药制剂工艺避免了传统中药及其复方在加工过程中繁琐的处理工序，从而有利于对制剂质量的控制，促进中药生产走向工程化、标准化和规模化。 3纳米技术应用的前景及展望 现在的中药纳米化只是初步的工作，如何能够认识其中规律并有效应用才是更进一步的工作。中药的纳米化并不是万能的，但对中药纳米化的深入研究，可以将由原来只注重化学结构与生物活性的构效关系，扩展到探讨物理性状、化学结构和生物活性三者之间的关系。对理论研究和技术应用方面都会产生重大突破。我国是中药大国，这方面的进展将有助于我国的中医药走向世界。纳米技术与其说是为人类提供了更为丰富、精密、精细的产品，不如说是建立了一种崭新的思维方式。纳米中药的出现，它的新技术及新工艺，一直用于中药的研究、开发和生产，不仅可为制药企业创造巨大的经济效益，造福于患者，而且更有利于中药的现代化、国际化，必将产生极其深远的影响。

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