中药现代化需要走二次开发之路

改革开放以来，我国中药产业持续发展，已初步成为我国国民经济和社会发展中一项具有较强发展优势和广阔市场前景的朝阳产业。从总体来看，中药的发展仍存在不少问题，其关键点是中药创新能力弱，直接影响中药产品的市场竞争力。要解决这一问题，必须坚持改革创新，对中药进行二次开发，用高新技术改造传统产业，快速提升中药现代化水平。 1 中药二次开发的必要性与紧迫性 中药是中华民族的国宝，它们在人类与疾病斗争中扮演重要的角色，在世界医药发展史上占有重要的地位。但随着科学技术的不断发展，人们对药品的认识和要求不断提高。 1.1中药药效物质和药理作用基础研究薄弱，影响现代中药的发展 药物进入人体后，经过吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，药物中的活性成分对人体疾病发挥治疗作用，达到防病治病的目的。要使药物发挥最好疗效，必须对药物所含有效成分或有效部位以及它们的药理作用基础了解清楚。 中药所含成分比较复杂，单味中药就是多种成分的复合体，中药复方所含的成分就更加复杂，往往多达几十种或上百种植物成分混合在一起。这些成分只有一部分是有效成分。要从众多的成分中鉴别出哪些是有效物质，哪些是无效物质，确实不易。这主要由两方面原因造成，一是目前中药分离纯化技术不够先进，将中药有效成分分离纯化有较大的困难；二是药理学作用基础研究比较薄弱，没有很好地与中药提取分离、纯化工艺结合起来，致使很多提取、分离、纯化工作处于盲目摸索、无的放矢状态。另外，受中医理论的影响，在中药药理学研究中，很多动物模型无法建立，致使很多情况下无法通过药理学试验反映出中药药效物质基础的实际情况。如中医经脉的表里属络关系中有“肺经与大肠经相表里“之说，在临床实践中也确实存在当病症出于肺经时，通过大肠经用药而治好疾病的事实。例如，病人出现咽喉炎症、口舌生疮、牙龈肿痛时，通过泻下作用，治愈以上症状。而从现代解剖学来看，“大肠”与“肺”这是属于两个不同的系统，它们之间不存在“反射弧”，中药是通过什么作用机理，从泻大肠之热而治好肺经之炎症呢?中药药理学很难建立这种动物模型证明这种作用机理，要弄清其药效学物质基础就更加困难。 1 . 2中药组方复杂，药味过多，这是中药二次开发的基础 中药绝大部分是复方，仅有极少部分是单方。中药组方是根据辩证论治“方从法而出，法随证而立“，证、法、方、药环环相扣，始终以中医药理论为指导，才能组出好的方剂来。我国中医药经过长期临床实践已总结出一套完整的中医药理论。最有名的是汉代名医张仲景的《伤寒论》中所收载的113个方剂，由于其论理明确，辩证准确、立法严谨，组方全面，用药精炼，因此许多方剂目前仍被广泛推崇。如日本许多汉方药就是选自《伤寒论》方剂。“小柴胡汤”就是《伤寒论》中的经典名方，该方只有七味中药，但由于组方科学严谨，临床应用屡试不爽，从汉代一直应用至今，深受欢迎。 必须清楚地看到，中医药的发展由于受到历史条件以及实验技术的限制，在方剂研究过程中，不可避免的出现盲目性，主要体现在许多处方过大过杂，有些处方由几十味甚至近百味中药组成，如部颁标准收载的“大活络丸”由48味中药组成，“参茸卫生丸“由51味中药组成，最不可思议的是“跌打万花油“竟然由86味中药组成。真不明白这些药方是依据什么组成的。分析这些大处方，在同一处方中，有很多味药材的气味、归经是相同的，既然相同，说明它们之间的功效是相似的，把这么多味同气味、同归经、同功效的药材放到同一药方中，会有什么样的结果?达到什么目的?不要说当时组方人说不清楚，就是利用现代科学技术也无法阐述明白。要搞清楚这些药方中药效物质基础以及药理学研究基础问题，会十分困难。如果通过拆方实验研究，完全可以大量减少药味，而临床药效不变。 由于处方药味过多，除了很难开展药效物质基础研究和药理学基础研究外，药物质量标准研究也十分困难．另外药味过多，服用量会过大，患者服用不便。这些问题都是中药二次开发面临的课题。 1．3中药制备工艺落后，产品技术含量不高，普遍存在“粗、大、黑”现象 1．3．1中药制剂工序前制备工序技术落后 与西药制剂不同，中药进入制剂工序之前，必须要对药材进行清洗、干燥等加工处理，包括对中药材的炮制加工，以及对药材提取、分离、浓缩、干燥等操作。中药材炮制加工的目的是为增效减毒，提高质量标准和临床疗效，但目前中药材的炮制尚缺乏科学方法检查炮制结果，现行《中药炮制规范》中，大部分只是定性描述，缺少量化指标的控制。因此炮制出来的药材，很难做到均匀一致，这样势必影响到中药制剂质量的稳定性。 中药的提取、分离、浓缩、干燥等单元操作技术也相对落后，现在大多数产品都是采用传统的水提醇沉方式进行提取分离，无法将有效成分较好地分离出来，并且存在许多不合理性，如醇沉法会将药材中所含的多糖类、蛋白质类及新产生的盐类作为杂质除掉，而最近研究证明这些成分中有相当部；分具有广泛生理活性。另外该沉淀法会由于沉淀物生成而吸附一定量的有效成分，从而降低药效。有人做过实验，用70％乙醇作为澄清剂，可分别使苦参碱、麻黄碱、黄芩苷、甘草次酸、桔梗皂苷损失 22．4％、54．85％、16．11％、u．99％、42．52％。在提取液的浓缩干燥方面，真空浓缩、喷雾干燥技术应用不广，造成提取液受热时间过长，使有效成分破坏，从而影响产品疗效。 由于中药制剂前工序技术工艺没有实现新的突破，因此给中药制剂技术工艺的发展、提高造成被动的局面。 1．3．2新工艺、新技术在中药制剂中推广应用不够，中药制剂水平与中药现代化要求相差甚远。中药传统制剂是丸、散、膏、丹，这些剂型沿用到现在已有几千年的历史，在制剂技术上几乎没有什么重大突破。如水蜜丸的制备，现在大多数药厂仍以炼蜜作为粘合剂，用泛制法制成小丸。这种制备工艺制出来的小丸溶散时限过长，直接影响到丸剂在体内的分布吸收，很有必要对这种工艺技术进行改革创新。 目前，中药虽然有许多新剂型，如片剂、胶囊、口服液、颗粒剂、注射液、滴丸等，但在制备工艺方面如何应用高新技术，提高制剂水平，提高产品的技术含量，仍然存在不少问题。制剂工艺中的超微粉碎技术、制粒技术、干燥技术、包衣技术、固体分散技术、包含物技术、微型包囊技术、控释缓释技术、透皮吸收技术等现代化先进技术，还没有得到很好的应用，所以中药制剂普遍存在剂型虽新但技术含量不高的现象。中药片剂出裂片、胶囊剂出现吸潮结柱、口服液出现沉淀物、颗粒剂吸潮结块、注射液变色等都是由于工艺技术不过关造成的结果。 1．4中药质量标准研究比较薄弱，严重影响中药现代化的进程 “安全、有效、质量可控”这是所有药品都必须符合的标准。“安全、有效”是临床追求的目标，而“质量可控”是达到这一目标的保证措施，因此质量是药品的生命。西药要做到质量可控并不难，而中药要做到这一点却非常困难．经过多年的努力，我国中药质量研究方面已取得一定的成绩，中药质量分析在现代化和规范化方面有了较大的进步，这点可从《中华人民共和国药典》(2000年版，第一部)中反映出来。2000年版药典一部中共收载中药992种，其中药材534种，中成药458种，有602个品种收载了薄层鉴别，占总数60％，。中成药458个品种有薄层鉴别的374种(548项)。 HPLC法有105个，占中药新增含量测定品种(150)的62％，占有含量测定品种(308)的34％。从这些数据来看，中药质量标准的监控虽然有了进步，但从总体来看，中药质量标准的研究仍处于较低水平。 1．4．1中药质量标准的研究缺少量化的指标，定性多、定量少。不论是中国药典或是部颁标准收载的中药品种，在质量控制方面大多数是以定性为主，主要为理化鉴别、薄层鉴别，而定量分析只占少数． 1．4．2定量分析主要以单味药材为主，中药制剂定量分析比较少。从药品质量监控角度来看，药材质量监控固然重要，因为它是中药制剂的原料，其质量的好坏直接影响到制剂的质量。但临床应用的最终产品绝大部分是制剂，因此制剂的质量监控更加重要。 1．4．3有定量分析的中药制剂，绝大部分只是选择一味中药进行定量，方中大部分中药或定性或根本没有监控指标，这种质量监控方法，难以保证中药制剂质量均匀、稳定。因为它的质量指标反映只是部分药材质量，不代表制剂的整体质量，有很大的缺陷． 1．4．4中药制剂不管是定性分析或定量分析，分析的成分往往不是有效成分，而是指标性成分，如当归含量测定用阿魏酸作为质量控制指标，这只是一种指标性成分，它并不代表当归的有效成分。当然指标性成分可以间接反映中药制剂的内在质量的均匀性及稳定性，但由于它不是有效成分，因此在中药制剂质量监控与中药制剂临床疗效之间仍未能达到有机统一，最高的境界应该是以有效成分作为中药制剂质量监控标准，从质量标准直接反映临床疗效，质量标准与临床疗效之间达到有机的统一。 1．4．5在中药质量标准监控中，重金属检测和农药残留的限度测定仍没有作为必检项目，绝大部分药材和中成药都没进行这两项检测．很多中药材和中成药在出口时，都是由于重金属和农药残留不合格而被拒绝．如何解决这些问题，是中药质量标准研究面临的课题． 以上所列问题，是中药存在的主要问题，如不抓紧解决，将会影响到中药的前途和命运．人类对天然药物特别是中药在预防保健、治疗、康复中的优势愈来愈显现出来，中药面临市场国际化、研究现代化、信息共享、知识产权竞争等严峻的问题。目前有许多外国的制药企业或大医药公司大举进军中药市场，“洋中药”的进口量逐年增加，大有超过中药出口之势。而我国中药由于受多种因素制约，尚难以进军国际市场。更有甚者，国外许多制药企业纷纷来我国寻找成熟的中药项目，采用多种方式进行开发研究，企图从中药中开发出拥有自主知识产权的新药，这样中药不仅面临国内外市场激烈竞争，更严重的将遇到中药资源流失和知识产权丢失的威胁。中药要有所为，就必须勇于创新，通过对中药的二次开发，全面提高中药的技术含量，创造出高水平的中药新药来，也是中药现代化发展的必然。 2中药二次开发的思路 2．1在中医药理论指导下，用现代科学技术，开展中药基础研究，为中药新药研究开发和临床应用提供理论基础 中药基础研究工作是中药新药研究开发和临床应用的前提和基础。多年来，我国中药基础研究工作发展缓慢，造成中药在有效成分、药理、药效、安全性以及质量标准等方面都存在说不清、道不明的问题．要解决这些问题，就必须要进行中药基础研究，这是中药二次开发的首要任务。 中药基础研究工作包括中药药效物质基础(化学成分)、药理作用和作用机制、中药药性理论、中药方剂配伍规律，前两者是最关键的核心工作。 首先必须对中药化学成分进行深入的研究，因为它是中药发挥疗效的物质基础，中药药理作用、药性以及方剂配伍规律等都与中药化学成分紧密相连。因此对化学成分的研究，有助于阐明中药药理作用的机制、中药药性理论以及方剂配伍规律。中药的配伍有“君、臣、佐、使”之分，但在一处方中为什么用这味药作为“君”而不用另一味药作为“君”呢?目前尚无法以量化的指标给予解释。更加使人无法理解的是同一处方，由不同方剂学家进行方解，其“君”药将有所不同，尽管各家学派的方解都有理论依据，但给人的印象似乎太过于随意。按理说，方剂中的“君”药，其对方剂的贡献率应是最大，具体来说其有效成分的含量应是最高或其药理活性应是最强，否则它不应作为“君”药。如果这一论点正确，中药基础研究的重中之重就是将中药中的活性物质搞清楚，这种活性物质可能是单一化学成分，也可能是有效部位或有效部位群，即是多种化学成分的混合物。其次要搞清楚这些活性物质是如何发挥作用的，在此基础上，深入研究中药药效物质基础、药理作用及作用机制、药性和方剂配伍规律之间的内存联系。只有将它们之间的关系搞清楚，中药才有可能实现从经验到理论的突破，才能更好地指导中药新药的研究开发工作以及中药的临床用药。 中药化学成分的研究有两种思路，一是单味中药化学成分的研究，据报道，目前已对200多种常用中药材进行了系统研究，发现了500多种活性单性，有几十种中药单体和有效部位达到较高临床治疗水平，如青蒿素、黄连素、雷公藤皂甙、毛冬青甲素、紫杉醇、长春碱、银杏黄酮甙、银杏内酯等都是成功的例子。但这种思路有一定的局限性，因为它只是研究单味中药，反映不了中医药理论的整体思路。因为中药在实际应用中多为复方制剂。第二种思路是复方中药化学成分的研究。由于中药复方具有化学成分高度复杂和治疗整体性两大特点，因此中药化学成分研究不可能是单味中药化学成分的相加，而应该是在中医药理论指导下对中药复方中多味中药标进行系统的研究，不仅要研究单味药的化学成分，更要研究各药化学成分之间的相互作用。这种研究更加符合中医药整体思维、辩证施治的思想。 与中药化学成分研究相似，中药药理研究也经历单味中药药理研究向复方中药药理研究发展的过程。由于中药复方化学成分比较复杂，如何建立科学动物模型，通过药理实验证明中药化学成分有效性，还存在相当大的困难。这是中药二次开发必须解决的重要课题之一。 2．2对中药的古方、验方进行深入研究，通过拆方试验，开发出更好的新药 中国古今文献记载了数不胜数的药方，其中不乏久经考验的安全有效良方，这是新药开发的源泉。但我们也必须认识到，在众多的中药方剂中，有许多方剂混入可以省略的药味，通过对这些方剂进行拆方研究，可以将方剂中部分药味省去，使组方更严谨、简练、科学．这方面已有很多成功的例子，如古方苏合香丸共有15味药，经过拆方试验后，改成冠心苏合香丸，仅有5味药，后来经进一步研究，改制成仅含2味药的苏冰滴丸。改制后新的组方既保持原方治疗寒凝气滞血瘀证之冠心病心绞痛与胸闷憋气的疗效，又具速效作用，更适合临床用药特点，充分体现拆方研究的优越性。 拆方研究必须以中医药理论为指导，搞清楚每一处方中功能与主治之间的关系，选择与功效相关的药理指标，考察处方中各味药的配伍关系。常用的拆方方法有撤药分析法、简单拆方法和正交设计法。 撤药分析法是在全方药效评价的基础上，从方中撤出一味或一组药物后分别进行实验，从撤出药味对原方功效的影响来判断拆方的结果。简单拆方法是在全方药效评价基础上，对方中每一味药物(相同剂量或不同剂量)进行平等实验，或按君、臣、佐、使关系，药物功效、性味关系，“药对”关系等分为几组药物进行平等实验，从而考察拆方的结果。正交设计法是利用正交设计表，选择方剂中的药味作为因素，剂量作为水平，进行正交实验，从而研究出方剂中各味药最佳的配伍关系和最佳的用药剂量。以上3种方法各有优缺点，可结合使用，以便以最优的方法选择出最优的组方来。经过拆方试验后，选择新的组方时，必须注意紧密联系临床和生产实践，这样选出的组方才具有实际意义，具有生命力。 2．3积极开展工艺创新，努力实现中药制药现代化 首先必须对中药提取、分离、浓缩、干燥技术进行改革创新。 目前，较先进的中药提取分离技术有中药动态逆流提取、超临界二氧化碳萃取、大孔树脂吸附技术，有些企业已应用这些新型技术改造传统产品或开发新药，获得成功。与传统中药提取、分离方法比较，这项新技术有很大的创新性。中药动态逆流提取采用动态罐组式逆流提取工艺、单罐循环提取工艺和三效节能蒸发器与喷雾干燥塔装置，并将其组合起来，可实现从药才煎煮、浓缩、醇沉、过滤至浸膏或干粉，适用于多种溶媒提取的连续或间歇生产，从而可缩短生产周期，减少劳动强度，提取出比旧工艺更多的有效成分．超临界二氧化碳萃取技术具有较佳的提取分离效能，并具有集提取、分离、浓缩为一体，整体操作成本低、无残留溶剂、节约能源、操作简便等优点。大孔树脂吸附技术采用不同的大孔树脂作为吸附剂，从复方中药提取液中选择性分离出有效成分来，有效地减少剂量，以及产品吸潮性，产品外观颜色较浅。利用以上先进的提取、分离、纯化技术，对中药起到去粗存精作用，从中药中提出有效单体、有效部位，或有效部位群，最大限度地把无效成分去除，较好地解决中药“粗、大、黑”老难题，为中药制剂实现现代化创造了条件． 其次要对中药制剂工艺进行改革创新。西药制剂工艺技术先进，因此其产品技术含量高。中药要善于利用西药先进制剂技术，如超微粉碎技术、靶向给药技术、包合技术等。 2．4提高中药质量标准，实现中药质量标准规范化与现代化 中药材是影响中药质量标准的第一关。目前中药材管理很不规范，药材中有效成分的检测更是困难。要从根本上解决这些问题，必须建立药材种植基地，实施GAP管理，这是关键的一环。同时要对药材的有效成分进行研究，尽量以量化指标作为药材的质量标准。 中成药的质量非常重要，它直接关系到临床疗效及病人的用药安全。目前中成药的质量标准比较低，应借助现代化分析仪器和技术，对中成药的质量进行研究和提高。目前最常用的方法有了LC、UV、I-IPLC、GC等，这些方法准确性、灵敏性、重现性都比较好，易于普及，适用于中药的定性和定量分析。由于中药成分比较复杂，中成药中有效成分尚未完全确定，单靠一种检测仪器很难完成高水平的中药质量检测工作。在实际应用过程中，往往将几种仪器联合使用。为了解决中药来源及成分的复杂性，作用的整体性，在质量标准的监控方面要求不仅控制单一成分的含量，同时要控制总体成分即某一药材或制剂中的一群成分，要达到这一目的，必须借助中药指纹图谱技术．因为中药指纹图谱能全面反映中药所含内在化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量。 中药质量标准研究的任务除了保证药品质量稳定可控外，更深层次的研究应该是将有效成分的定量与临床疗效结合起来，通过测定药品中有效成分的含量就可以判断其临床疗效。这是中药质量标准现代化研究的最高境界，也是众多中药研究者追求的目标．虽然要达到这一目标困难重重，但只要坚持下去，中药质量标准就一定能实现现代化。 2．5开展中药新的药用成分或部位和新临床适应症的研究，开发有自主知识产权的中药产品 随着科学技术的不断发展，人对中药的研究和认识也不断地加深。特别是最近几年，人们在对中药有效成分的研究中，发现许多新的有效单体、有效部位或有效部位群。同时，在临床研究过程中，发现了中药有许多新的适应症。这两方面的发现，激起人们研究中药的极大热情。中药二次开发，应该将这两方面的内容作为重点研究课题。中药特别是复方中药成分具有复杂性，中药成分的药理活性也比较复杂，一种成分可能含有多种药理活性，几种成分混合后又会产生新的药理活性，因此这就决定中药的作用是多靶点的，这也为研究中药新成分或部位以及新的临床适应症创造了有利的条件。在研究过程中应注意中药成分复杂性与作用多靶点的特点，不要轻易丢弃某一成分或部位。要建立高效的药物筛选中心，以药效实验指导有效成分与部位的筛选，确保筛选的准确性．与此同时，注意开展“老药新用”的研究工作，在现在中药临床应用的基础上发掘新的临床适应症。以上两方面研究都已经有许多成功的例子，这是开发有自主知识产权中药产品最好的途径之一。在进行这两方面研究时，要注意做好专利申请工作，保护好自己的知识产权。只有这样，才能防止中药资源的流失。 摘自: 月刊《中药研究与信息》文/许招懂 (广州陈李济药厂 )

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