《药品非临床研究质量管理规范》与中药研究开发

为实现国家中药国际化产业化战略目标，加强中药基础性研究与质量保障体系建设已成当务之急。为此国家已制订了一系列相关的法律或规范：1985年颁布《中华人民共和国药品管理法》，卫生部制定《新药审批办法》；1992年制定《新药审批办法》有关中药部分的修订和补充规定；1988年颁布《实验动物管理条例》《医学实验动物管理条例实施细则》《实验动物标准》；1994年颁布《药品非临床安全性研究质量管理规定(试行)》，标志GLP正式启动；l988年颁布首部《药品生产质量管理规范》(GMP)，1992年重新修订，现行的为1999年版；l999一05一01国家药监局颁布新的《新药审批办法》；200l—l20l新修订的《中华人民共和国药品管理法》开始实施，新的GAP，GLP，GCP，GSP等正在制定完善之中。 1 GLP规范 1928年美国FDA首次制定GLP，以规范药品非临床安全性研究的质量。我国颁布的GLP分9章40条，是对从事实验研究的规划设计、执行实施、管理监督和记录报告的实验室的组织管理、工作方法和有关条件提出的法规性文件。以其软件建没为例，包含了以下l3个方面。(1)供试品和对照品的接受、贴标签、储存、处理、配制方法以及取样等；(2)动物房准备和动物的饲养管理；(3)设施和设备的维护、修理；(4)动物的转移、饲养、安置、标记、编号等；(5)动物的一股状况观察；(6)各种检查、测试等操作；(7)濒死或者已死动物的检查处理；(8)动物的尸检以及组织病理学检查；(9)实验标本的收集和编号；(10)数据处理、储存和检索；(11)研究单位、安全性研究机构、质量保证部门和专题负责人的职责；(12)工作人员的健康检查制定；(13)安全性研究机构为需要制定标准操作规程的其他工怍。同时更重要的是对试验全过程的监督，都有严格的要求。 随着GLP规范的广泛采用，已不仅限于安全性测试，所有的非临床实验研究(质量控制、化学检测、分离提取、药理实验等)都要遵循其管理原则，所制定的SOP也正逐步向GLP规范靠拢。 2 GLP规范下的中药毒理学研究 GLP规范不是具体的实验方法，是整个研究工作的管理与方法示范。在GLP规范下进行中药毒理学研究要将硬、软件建没工作以SOP标准操作规程)的形式体现。中药安全有效已为收稿日期：2002-07—28； 修订日期：2002-10—22作者简介：郭 澄(1965一)．男(汉族),浙江萧山人，现任中国人民解放军第二军医大学长征医院药学部主任药师、教授，博士学位，硕士研究生导师，主要从事新药研究与开发。长期的临床经验所证明，但缺乏利学可靠的数据，国际上对此不易接受。因此，应加强中药安全性评价的研究，特别是加强对有毒中药的药理及毒理学研究，制定常用中药中重金属和农药残留量毒理学研究规范。建立中药安全评价中心。但由于中药自身与化学药品相比，在许多方面具有特殊性。概括起来有制剂粗、用量大、毒性小、起效慢、疗程长、靶点多、给药途径以口服为主等，都给引进与执行GLP规范带来了困难。如中药多以复方为主，制剂较粗，与对照组在颜色、气味、用药量、给药途径等方面存在很大的差异，影响了各实验间的齐同性；用药量较大，超过实验动物的胃容量，甚至引起动物死亡；毒性较低，甚至测不出半数致死量等数据；用药疗程长，短期内可能无毒性反应，有毒性蓄积的倾向；中药从原药材到制剂的质量标准均不够严格和科学，使实验重复性受到很大的影响；中药保存条件与保存期和化学药品不同。由于中药尤其是复方成分复杂，难以确定，其毒代动力学研究具有许多困难与特殊性，需要深入研究，并在其相应SOP中予以体现。 3 符合中医药理论的GLP规范 由于中医药理论体系的特殊性，具有中医药特色的GLP规范应该着重在理沦体系与思维方式层次上、而不仅仅是一些具体的实验方法与语言描述方式。一方面建立的规范要提示中医药研究结果的科学性、重复性，另一方面要建立体现中医特色的 GLP规范，使普遍性与特殊性得到高度的统一。中医学应用中药的总体原则是“辨证施治”，毒性药物亦不例外。这里就引出了与现代医学不同的两个概念“证”与“治则(配伍)”，进而引导出了中药毒理学的两个分枝学利：“辨证毒理学”与“治则毒理学”(或称为“配伍毒理学)”。“辨证毒动学”相列于“疾病药动学”“疾病毒理学”及“群体药动学”而言对机体状态的观察和总结更为丰富。“治则毒理学”则认为毒性药物依照不同的原则配伍，可有目的地减少其毒性或副作用而不影响甚至增加疗效。如附子在配伍甘草后，其毒性表现及大小、体内代谢方式均有所不同。这一配伍规律广泛地存在和应用于中药方剂之中。“十八反”与“十九畏”是这一规律的范例。但要揭示其深层机理，就要从毒代动力学中寻求答案。将二者结合则十勾成了“中药证治毒动学”。 4 GLP与中药新药研究 新药临床前安全性评价对新药能否进入临床研究，预测临床研究的风险程度和最终评价其开发价值起着举足轻重的作用，而一个高质量的安全性评价工作必须遵循GLP，这已成为各国主管部门和新药研究单位的共识。从我国新药审批有关临床前安全性评价的资料来看，虽然逐年来水平有所提高,但总体上讲，完全符合GLP要的可以说很少。我国新药迄今未能进入国际市场，原因是多方面的，而安全性评价不符合GLP要求也是原因之一。中药新药研究有其特殊性，其研究思路和临床应用要接受中医药理论的指导，同时又分为一至五类新药，加上国内广阔的市场和国情实际，要完全推行GLP在人力和物力上均有相当困难。比较稳妥可行的方法是要抓重点，如首先建立若干个符合GLP要求的实验室，明确规定一类新药的毒性研究必须由其完成；出口注册的中药新药要提供国际认可的GLP完成的毒性评价资料，否则无法进入国际市场，丧失国际竞争力，最终严重阻碍国家中药国际化产业化战略目标的实现。 摘自《时珍国医国药》文/郭澄，刘皋林，张纯

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