中药现代化发展新要求

-----应重视中药适应症和中药药效评价的研究 中医药学是我国医学科学的特色，是中华民族优秀文化的组成部分。我国政府高度重视中医药的发展。有关部委和许多地方政府也出台各种措施，积极推动中药现代化发展，取得了较好的成绩，开创了良好的发展局面，为中医药宝库的进一步深入挖掘和更好地发挥其作用奠定了坚实的基础。进入新的世纪，随着国内国际形势的变化，国家对中医药发展提出了新的要求。为加强对我国中药现代化工作的宏观指导，从国家战略高度对中药现代化工作整体部署，由科技部、国家计委、国家经贸委、卫生部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局、国家知识产权局和中国科学院共同制订了《中药现代化发展纲要》，并已由国务院办公厅正式转发。这是国家第一部中药现代化发展的纲领性文件。纲要强调了中药现代化与中医现代化的协调发展关系，也强调了中药现代化研究中的技术平台和方法学体系建设。本文仅就中药现代化过程中加强中药适应症研究和药效评价体系研究谈一些看法。 中药遣应症研究 中药现代化研究的根本目的是将中药推向世界主流医药市场。以植物药形式走向世界虽然是一种重要方式，但要想突显中药的优势，就离不开中医的医学知识。虽然中医学的有些概念和观点还不是很清楚，但离开中医学背景的中药要走向世界必然会遇到巨大的阻力。因此，要从中医学和西医学结合的观点来进行中药现代化研究。西药的突出优势是靶点较少且明确和以疾病作为适应症，而中药的突出优势主要表现在药效作用的多层次和适应症的专属性(证候属性)上。因此，开展中药的多层次药效学和专属性适应症的研究，阐明多层次药效的优点和专属性适应症的具体优势是中药现代化研究的重要任务。 任何药物都有自己特有的适应症。西药的适应症来自基础研究，在新药临床观察过程中得以证明，并在以后的临床应用中不断修正。中药的适应症根于临床的辨证论治，并不在或者说较难在新药基础研究过程中发挥出来，因此，中药的适应症研究必须是在新药临床观察过程中发现、证明和完善的。新药的临床观察或临床研究不同于现实的临床工作，新药的临床研究目的是证明新药的疗效，通常是用一种药物或一个方案，研究过程是固定的；而现实的临床是医生根据自己的判断，运用几种药物，同时，在药物选择方面有适当的灵活性。因此，新药的临床研究必须是科学设计的。在设计的范围内，医生的主观作用降到最低程度，而现实的临床必须是在收集到所有有关病人信息的基础上，充分发挥医生的判断能力，在医生的知识范围内，医生的主观作用发挥到最大程度。需要注意的是：新药的临床研究一方面要确定疗效，同时更应该将考察该新药的适应症任务列入重要内容，特别是中药新药的临床研究。由于其适应症的来源不十分清楚，新药前的基础研究也不能提供明确的适应症，更需要在临床研究过程中规范临床设计方案，一方面为证明疗效提供数据，同时，为明确该新药的适应症提供信息。 中药的适应症研究离不开中医基础理论的指导。证候是中医基础理论的核心，它上可以联系阴阳、气血、脏腑，下可指导辨证论治、处方用药，几十年来一直受到极高的重视，开展了较为广泛的研究，并取得了一些成果。证候一直是医学界研究的热点，有进步而无突破，除研究思路有待调整外，原始积累性工作薄弱、缺乏科学的证候诊断和评价标准是其重要的制约因素。证候的标准化、规范化是科学、客观、系统评价中医临床疗效的前提之一。辨证是在中医理论指导下，应用一定标准对于疾病或亚健康状态的思辨、分析、度量和归类的过程。从科学意义上来讲，作为度量客观事物的标准，必须具备准确性和可靠性的特点。五十年代以来，我国在证候的标准化、规范化方面做了大量的工作，并取得很大的进展。但由于这一工作的难度和研究方法学上的不尽成熟，致使所制定的各种证候诊断和评价标准不能被普遍采用。这主要是因为这些证候诊断和评价标准均来源于历代文献的描述和专家个人的经验，其虽不乏深厚的实践积累，但终究带有一定程度的主观偏倚，缺乏现代科学研究方法、技术和数理统计学的支持。 随着人类社会的进步和发展，全球范围内的疾病谱发生了较大的变化。人口趋于老龄化，工业化污染的危害，化学药物的毒副作用。心脑血管疾病，恶性肿瘤，代谢、免疫、遗传性疾病，老年病，病毒感染及细菌耐药株群所致的感染性疾病，医源性疾病，心身疾病，性传播疾病，特别是已在全球肆虐的艾滋病等，已构成危害人类健康的主要问题。这些目前尚无理想治疗方法或缺乏有效控制手段的疾病，对人类和世界医学提出了新的挑战，形成了医学发展中的一系列难点和热点，受到世界医学界的普遍关注。当现代医学对这一系列难治性疾患缺乏良策之际，全世界都把希望的目光投向了独具特色的中国传统医学，并且更加看好运用中医药学的理论和方法，特别是发挥中西医结合的综合优势，在现代难治病症的防治方而有昕作为、有所突破。 在没有现代诊断仪器可以借助的情况下，证候所能涉及的特异性和非特异性内容主要是得自于望、闻、问、切所获取的症状和体征。中医治疗基于证候，证候基于对症状和体征的辨证结果，针对的是非特异性和部分特异性内容。因为辨证时没能参照只有现代诊断仪器才能获取的特异体征，所以中医治疗具有特异性内容疾病时效果就不理想。可是，中医在治疗某些病症取决于非特异性的疾病时效果相对较好。因此可以说，基于辨证的理论效果与临床实际效果之间的差距，原因在于辨证中未辨病的特异性内容或只是注意到部分特异性内容。 根据中医理论，异病可以同治，如果这些疾病有相同的证候；许多中医经验处方在治疗多种疾病时均有效果就证明了这一点。同病可以异治，一种疾病运用多种治疗方法是中医治疗疾病的常见现象。如前所述，证候是在望、闻、问、切所获症状和体征基础上进行辨析的结果。然而，下面的例子可以用以解释证候所含信息的不足：胃炎和胃癌可以表现出相同的症状和体征，那么这两种病可以辨出相同的证候，可以冶以相同的方法。毫无疑问，结局是大不相同的，因为胃癌是很难用中药治愈的。因此，当特异性不清楚的时候，辨证论治的效果就不好，尤其是在特异性因素起决定作用的情况。 根据疾病理论，针对特定的病因、病理、病位，必然对应有特定的治疗方法，如果特异性是清楚的，疾病就可以治愈。而事实上，即便特异性是清楚的，在治疗疾病或减轻症状方面，也不是令人满意的。原因在于非特异性影响了特异性。因而，在疗效评价中，如果非特异性是决定性的，那么针对疾病特异性的治疗可能疗效就低，甚至是无效。以降血压药物为例可以解释这个问题：很多可以降低血压的药物，总有一些患者吃了这些降压药后没效。部分原因可能在于，非特异性表现在这些患者中非常重要，它可以影响邪些药物的疗效。由此观之，对那些非特异性起决定因素的患者，应该开发新的针对非特异性内容的降压药。 中医强调人体的统一性和人与外界的统一性。中医通过分析依系统论和控制论而得之信息来认识人体生理，中医认为整体中的任何部分的失衡均可导致疾病。在治疗上，中医针对非特异性和部分特异性而采用一些自然的方法。 现代药物为什么不能获得药理研究所示的效果?为什么这些药物在同一疾病中不能得到同样的疗效?答案是证候在一定程度上影响疾病进程。重要是应该阐明在什么情况下针对疾病特异性的药物是有效的，如何使其更为有效。将来，不论是中药还是西药．都应该既针对疾病的特异性，同时也针对该疾病的非特异性。 辨证与辨病相结合，中药与西药相结合，可能在治疗上获得最佳效果。任何针对特异病理的新约，也不可能对所有具有这一病理表现的患者均发挥作用，因为非特异性因素可能影响病理。而任何针对一种证候的中药，也不可能在所有伴有该证候的患者身上发生作用，因为在治疗中缺乏足够的特异性可能丢失决定性的信息。 根据是否针对特异性和非特异性内容，所有的药物，包括中药和两药，都可以重新进行分类：所有的新药开发都应根据特异性和非特异性内容进行双盲试验。获得新药分类信息之后，可以获知两药或中药的最佳适应疾病状态，同时为开发出针对特异性内容和不同非特异性内容的复合新药提供科学依据。 因此，中药的适应症(甚至包括西药的适应症)应该包括两方面内容：一方面为疾病具备相对特异性特征的病理变化，另一方面也应该包括以病人自主症状为主的集合内容。在一定意义上，中药适应症研究不仅为中药使用提出明确的范围，同时，也为增加西药使用的针对性提供临床病人主观症状的依据，为中医证候理论的国际化提供科学基础。 举例来说，中药在治疗前列腺增生方而有一定的优势，但对前列腺增生的中药适应症．虽然理论上有中医辨证论治的证候学支持，但仍缺乏严格的临床研究材料。为了探索中药治疗前列腺增生的适应症，我们课题组在一份严格临床设计的双盲法治疗前列腺增生的病人信息表上，增加了中医证候学内容。结果表明：药物甲与药物乙，总的疗效相当，但经统计学的回归分析，两种药物针对前列腺增生有效时所表现的中医四诊信息分布不一。结果提示：前列腺增生的现代病理变化是类似的，但按照中医四诊要求，其表现的信息，包括症状表现和舌脉象都可以不同，亦即局部病理指标并不能完全反映整体功能。不同组成的药物代表不同的中医治疗方法，其所针对的证候就不同，因而即使在同一疾病中其适应症也不同。然而，必须进一步明确的是：这些中医四诊信息能否构成中医证候类型?运用相关证候类型进行再次临床验证的结果是否有重复性?这种中医证候类型在其他疾病是否也能适用?只有解决这些问题，才能进一步明确某种特定药物在某一种或多种疾病的特定适应症范围。也只有缩小单一病种中的适应症，中药的辨证治疗思想才能体现出来，中药的疗效才能提高。 中药药效评价研究 中药药效评价研究的目的事实上仍是为了探索中药的适应症，只是药效评价是在新药基础研究方而探索中药的效应，为新药临床提供适应症的相关信息。中药药效学评价研究中首先必须明确有效中药药效学的具体作用层次和靶点，并从生物医学角度评价这些靶点和层次的意义，以发现多层次和多靶点的药效学作用的优势和不足之处；中药适应症研究中首先应以中药治疗某一种或多种疾病疗效为中心，在严格临床设计的情况下，重视疾病治疗过程中中医证候因素对疗效判断的影响，找到中药治疗该疾病的最佳适应症。最佳适应症的确立为中药药效学评价提供临床基础，同时，药效学特点也为适应症确立提供药理学依据。 现代药理学研究已经形成了一系列药效评价方法体系和指标体系。中药的药效评价都应该充分采用这些方法和指标体系，但应该注意到中药多途径、多靶点、多层次和多成分的作用特点，在利用现有药效评价方法和指标体系过程中注意整合和比较。中药药效学评价研究中首先应该包含中药新药研究与开发过程中的筛选工作。中医药治疗疾病有很好的疗效，对某一种病证有多种具有一定疗效的中药(单味药或复方)，有一些单位在某种病证的基础及应用研究方而有相当的水平，但具体疗效的确定有待用严格的科学研究来说明和证实，同时研究中的中药组成也有必要用科学方法来进行优化、对比和筛选。 中医药确切的临床疗效，为中药筛选提供了理论依据。数千年理论研究及临床实践经验，中药有数十万计的处方。为复方筛选中心提供了丰富的样品资源。运用现代科学技术进行中医药基础理论及实验研究所取得的成果，和现代药效学评价方法体系为中药筛选提供了切实可行的方法学。 中药药效秤价研究中的突出问题包括： (1)模型问题。一种模型具有明确的病因和完整的病理过程，属于病的模型，在研究中医药防治某一特定疾病时有作用，但与中医理论存在相当的差异；一种模型具有明确的病因和完整的证候过程，属于证候模犁，很难建立，同时与现实实践存在差异。因而，进行病证结合动物模型研究是中药现代化研究中的一项重要内容，也是一种能进一步明确中药适应症的重要基础研究工具。由于病和证的动物模犁研究和评价体系并不完善，缺少临床数据支持，在病证结合动物模型研究方面仍有很大缺陷。我们认为，现阶段仍应该以疾病动物模犁作为主要研究对象，再根据中医和西医对证候和疾病病因病机的认识，对疾病动物施加一种或多种处理因素，使之能够在模拟人体疾病状态的基础上，载有模拟证候的因素，从而可以用于进行针对证候和疾病的中药新药的药效研究，它明显表现出疾病的特征，同时可能明显表现出或部分表现出中医证候的外部表现，但也可不表现出明显的证候的外部特征，而仅仅带有“证候相关的处理因素”。 (2)评价指标选择问题。由于中药作用的多成分和多靶点特征．在进行中药新药药效评价研究时，应该采用多指标体系，尤其是要根据筛选过程中中药作用特征，开展针对性的研究。新药研究的筛选过程为进一步明确新药的作用靶点提供基础信息，同时也为中药新药药效评价提供可以选择的指标体系。 以中药治疗类风湿性关节炎为例，中医药治疗涉及到上百个代表复方，其中已经获国家药品监督管理部门批准的治疗类风湿性关节炎的中成药也有20余种。为了评价中药治疗类风湿性关节炎的多层次、多靶点的药效学特点，我们课题组重点收集了对类风湿性关节炎具有较好临床治疗效果的中药制剂一宣发膜原方、益肾蠲痹丸、清络饮／温络饮、雷公藤，以整体模型为主，选用免疫性关节炎动物模型．对所选中药复方进行系统而深入的药效学对比研究。研究过程注重多层次和多靶点，重点观察这些复方对类风湿性关节炎发病过程中的组织病理损伤、免疫抑制、免疫调节、免疫耐受、黏膜免疫等层次的多项指标的影响。结果表明：依据不同中医治疗原则和治疗方法所组成的中药复方在治疗类风湿性关节炎的药效机制方而有着不同的特点；多数复方都对两个或两个以上层次上的多个指标有影响。结果提示：多层次多靶点是中药复方的药效学作用特点。然而，需要进一步研究的是：这些层次的指标与临床表现有什么关系?这些临床表现又与中医证候有什么关系?针对这些多指标的药效比现有针对单一靶点药物的药效在哪方面有优势?只有阐明这些问题，才能建立真正意义上的中药药效评价体系。中药药效评价体系的建立只能从中医药治疗有优势的病种出发，先建立中药治疗部分疾病的药效学评价指标体系，逐步完善，最终建立一整套中药药效评价指标体系。 总之，中药适应症和中药药效学评价研究是当前中药现代化研究中的重要内容。我们不太可能改变中药复方中已经存在的药效物质和作用途径，只能通过研究，将中药复方的药效作用靶点和层次运用得更好，提高中药作用的针对性；我们也不太可能不顾现代医学的疾病相关理论来运用中药，只能通过研究。将中药的中医最佳证候适应症在疾病层次上显现出来，缩小特定病种的适应症范围，提高临床疗效。 (作者单位：中国中医研究院) 摘自《首都医药》 文/吕爱平

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