饶品昌 李发昌：中药现代化与中药新药研制的几点思考

新药研制是中药走向现代化的重要内容，它始终贯穿中药发展进程，其研制的水平高低直接影响中药现代化的进展。自1985年新药审批办法颁布到目前，国家已审批各类中药新药一千多个，涉及胶囊剂、片剂、注射剂等数10个剂型，可以肯定，中药新药研制促进了中药事业的发展。随着人们对天然药物的需求逐年增加，国外对天然药物日益重视，各大制药公司纷纷投入资金，分离筛选有效活性物质，以期在未来天然药物市场中占有一席之地。我国天然药物资源丰富，有几千年本草记载，很多药物有明确的功效主治及临床使用，这对我们开发这一宝贵资源有着得天独厚的优势。如何利用这一传统优势，开发出能与国际接轨的中药新药是我们当前面临的严峻而又现实的重任。 思考之一：加大研制经费的投入 新药研制是一个探索性实验研究，具有高投入、高风险、高收益的特点。就研制经费来源，我国多数科研院所及制药企业几乎没有一个持续稳定的开放式的资金来源渠道。由于经费来源单一及不少企业对新药研制重视不够，很多新药项目在研制过程中研制经费就捉襟见肘。为了减少开支，不得不减少试验内容或与其他科研单位深入探讨协作意见，这导致研制质量降低，甚至导致新药试验停止。 要解决新药经费不足的现状，首先制药企业及专业研究机构自身要重视经费的投入及管理。就我国企业新药研制经费现状，多数不足企业总产值的3％，与国外10％甚至20％销售收入用于产品开发相比，差距很大。况且由于产值基数相差悬殊，总的研制经费更是无法比拟。对药物研究机构来说，情况更为复杂，研究机构迫于生存的需要，对有限的科研经费也不得不用于行政、科研及辅助人员的工资、奖金、福利、房租水电甚至挪为它用，真正能用于新药试验的经费更是杯水车薪。科研人员为了“生存”需要，不得不接受一些小型委托加工的项目，真正能静下心来深入进行科研的人不多，难以完成技术含量较高的具有国际竞争力的项目。在现有条件下，企业加大科研经费投入，科研机构改善科研经费的管理乃当务之急。其次，拓宽资金来源渠道，在政府加大投入的同时，吸引民间资本、风险基金，并采用现代化企业基金管理模式，充分运用发挥其作用，解决新药研制经费短缺问题。针对新药临床试验经费较大现状，采取吸引医院参与新药股份的形式以降低临床试验费用，值得探讨。 总之，中药新药研制经费不足，是困扰新药研制的主要因素，也是前一段时间中药新药以3、4类较多，研制水平较低的原因之一。从事中药科研生产企事业单位，尤其是大中型企业，要有长远发展思路及策略，要有应付国外制药公司巨大竞争的手段，要有中药大量进入国外市场的信心。只有加大投入，解决科研人员开发1、2类新药经费严重短缺问题，才能提高研制水平，缩短研制周期，促进新药研制顺利进行，增强中药市场竞争，否则中药实现现代化也只是纸上谈兵。 思考二：加强中药制剂 量效关系的研究 传统中药的丸、散、膏、丹单剂量多数在10g以下，剂量普遍偏小，这与当时中药多以野生状态及其活性成分相对较高有关，也与病人对药物相对敏感有关。由于现代环境及服用中西药品种增多等因素影响，现代病人普遍存在“耐受量”提高现象，因此在新药研究过程中，套用古方剂量制成现代制剂显然不够合理。一味拘泥古典，可能导致本该有效的药物，而在药理及临床试验时却疗效不明显，错过了进一步深入研究的机会。在这方面，我国已有惨痛的教训。60年代我国学者曾提出采用银杏叶治疗冠心病，并且做了一定的化学及药理研究，结果因试验给药剂量不够，纯度较低，未见明显活性而放弃继续开发。此后德国、英国等对银杏进行深入研究，通过提高银杏提取物的纯度及剂量，开发出治疗心脑功能障碍的银杏制剂（EGB761），其疗效明显，毒副作用小，现已誉销世界各地。因此，对中药单方或复方精制研究，加强量效关系的研究，是新药研制过程中值得注意的问题。 我们知道，古方中大承气汤和小承气汤，均由枳实、芒硝、大黄三味组成，只是三味药的剂量不同而治疗疾病的功效也不同，这说明我国古代已从临床试验中认识到剂量与疗效的关系。现代药理及临床研究的类似现象也很多，例如大黄中有效成分大黄素对离体回肠的作用与剂量相关，在＜29．6μmol/L时回肠的收缩随剂量增加而增加，＞29.6μmol／L时回肠的收缩减弱，直到活动停止。因此，就新药开发的量效关系研究，有条件的单位宜通过预试，找出动物的最小有效剂量及最大有效剂量，并分段对中间剂量进行试验，得出剂量与疗效的线形图。根据试验结果确定动物的高、中、低给药剂量，并比较其重现性。对试验重现性差的新药，宜分析原因找出问题所在，并加以改进。该项工作投入经费及时间是很大的，很多研制单位可能会因为各种因素忽视它，或有意忽视它，这不利于中药新药研究水平的提高，任其发展可能会得出片面或错误的试验结果。新药研究开发是系统性、连贯性、科学性很强的应用学科，不去深入研究，穷于应付新药审评，为开发而开发，很难研制出高水平的新药。 以动物试验的量效关系结果，可以指导调整Ⅱ期临床试验剂量，可使临床试验过程中少走弯路，得到合理科学的临床剂量。当然，就新药审评法规来看，也确有难以操作之处，例如，法规中四类新药的剂量是不能改变的，即便有充分的药理试验证明提高剂量或降低剂量有利于疗效的提高，临床使用剂量也不能改变。要解决这一问题，目前只能将其按3类新药研制，增做Ⅱ、Ⅲ期临床病例。1、2、3类中药新药的临床试验剂量是可以根据Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果改变的，有条件的单位可深入研究药物剂量与疗效的关系，为临床试验剂量的确定提供科学的参考依据。 思考三：加强中西复方制剂的研究 我们知道，中药对疾病的治疗以标本兼治，调节机体平衡为特点，其作用机制可能是多环节，多靶点。例如，中药善治慢性疾病和功能性疾病，与化学药（西药）比较具有优势，而西药在治疗急性病相对较中药迅速。因此，在现阶段，除加强中药单味及复方有效部位的研究外，加强中西药复方研究，有利于中药发挥自身优势，增强疗效及市场竞争。 所谓的中西药复方，主要是指以中药为主，西药为辅的复方，临床治疗仍需要辨证论治，这是中药的特点，不能放弃。这类药物在市场已有不少，如Vc银翘片，速效感冒胶囊，降糖灵等。市场销售良好，说明得到广大患者的认可。国内对中西药复方的研究持反对观点的不少，认为中西复方不符合传统中医理论及用药习惯。国外很多国家反对在植物制剂中加入化学药，甚至抵制含西药的中药制剂进口，认为含西药的植物制剂存在安全问题，需要新药申报程序进入市场，不得以植物药身份进入消费市场。国外对“中西复方”制剂的担心是正常的，这与其植物药与化学药管理制度不同有关。我们所述的中西复方制剂是严格按新药审报程序进行，有足够的药效、毒理及临床数据，因此不存在安全问题。 目前，国内中西复方制剂开发存在一些困难，笔者认为这些困难是暂时的，不能成为中西复方制剂“不宜开发”的理由。首先，国家“新药审批办法”中并未排除以中药为主的中西复方制剂，这至少说明中西复方有法规基础。其次，新药有无生命力的根本是其疗效是否确切，毒副作用是否较少。这正是中西复方制剂的优势。中西药制剂发展较缓慢的原因不是技术问题，也不是疗效或副作用问题，主要存在的很多障碍表现在人们思想观念不够开放，思维比较保守，从而束缚了它的发展。思维的束缚往往是事物认识的滞后表现。例如美国、欧洲等国对植物药的认识是从禁止到默认，再到允许销售使用，这个过程有数10年的历史。但从这个认识过程，我们可以看到有生命力的新生事物终究是会被人接受的。 在我国，中西结合制剂的开发有法律的保障，有广大群众使用基础，只要我们摒弃保守思想，开拓创新，我国医药界定能开发创新出一批高质量，有自主知识产权的中西结合新药。 思考四：加强有“毒”中草药的 研究及药效筛选 从现代药理及毒理研究看，所谓的“毒”中药，多是活性成分强烈，服用过量易导致中毒的中药，有些只能是外用。例如鸦胆子、生附子、马钱子、雷公藤、雄黄、砒石、蟾酥、甘遂等。在新药研制立项过程中，不少研制单位都尽可能避开有毒中药及其含有毒中药的复方。其主要原因是该类中药或复方研制风险较大、耗资多、耗时长，新药评审时专家意见多等，有畏难的情绪。的确，在我国市场经济起步较晚，风险意识较弱，风险投资尚未建立的情况下，多数研制单位愿意选择开发毒副作用小的中药制剂是很正常的现象。随着国际竞争的日益激烈，中药与化学药不可避免地在同一市场竞争，鹿死谁手主要取决于产品的有效性及安全性。在多数中成药安全性相对较高的情况下，加强活性成分较强的有效成分筛选及研究有利于提高自身生存能力及竞争能力。 药物的有效性与安全性往往是矛盾的统一。一个疗效很好的药物，随着剂量的增加，其毒副作用也往往较大；相反，一个非常安全的药物，也可能就象食物一样，生理活性一般。美国把无毒性成分的植物提取物归于食品添加剂管理，也不无道理。因此只对安全的中药进行研究，从发展趋势来看是不够的，需要加强有“毒”中草药的研究。对有“毒”中药的研究思路及方法，应突破传统的给药途径，给药剂量，治疗疾病范围。例如砒石为外用中药，科研人员经过药效筛选，发现小剂量内服可以治疗白血病，疗效较好。此外，加强对有毒中草药研究还包括对其进行化学成分的研究，分离出有效部位或单体成分，通过药效筛选，找出与传统功能不同的新用途。例如甘遂中的大戟二烯醇，经药效筛选，其针剂用于中晚期引产，引产率达100％，死胎率100％，并且具有产程短、出血量少、胎盘残留少、副作用小等特点；雷公藤中提取分离的雷公藤酮，经药效筛选用于抗生育，效果很好。由此可见，加强该类中草药研究，有希望开发出具有国际水准的新药。目前，很多国外制药公司在国内设立研究机构，购买国内中药及中药提取物，或委托国内研究部门精制分离有效成分，大量筛选中药有效成分，不断挖掘发现中药有效成分中新的功能主治及用途，这对我国中药行业产生巨大冲击。 我们已没有退路，我们必须奋力向前。 思考五：加强新药专利查阅 及申报工作 根据我国药品管理法，新药获得批准后即可享受行政保护，一般4、5类保护期6年，2、3类保护期8年，一类保护期12年。对于新药生产企业，生产新药在一定程度上得到了保护。由于新药研制，没有排他性，相同的新药有可能有几家或多家获得批准，这就削弱了新药的市场独占性。中药专利与新药证书不同，它具有排他性，只要申请单位获得专利权，任何生产企业开发在专利权保护范围之内的新药产品、制备方法或新用途都将侵犯专利。科研及制药企业在立项时，应对立项的新药进行专利查阅，一则可以了解国内外该领域研究情况，及时掌握新动向，避免研究内容落入他人专利保护范围，二则可以根据掌握的专利信息及国内外文献报道情况，权衡立项的新药有无可能达到专利所必需的“三性”（独创性，新颖性，实用性），在适当的时候申请新药专利。根据研究的进展，发现新的创新点，而在原专利保护范围之外，就该创新点还可继续申请专利，使新药受到多方位的保护并可延长保护期限。 尤其值得注意的是，对于有前景，如药效明显，预计临床疗效好的品种，而在国内将公开之前，要适时申请国外专利，以保护该品种将来要进入的国外市场。若不及时申请该专利，将意味着该品种放弃进入该国市场，一旦将来有实力进入该国市场时，将得不到专利保护，该国可以以任意形式仿制，侵犯该产品。此外，如果不重视申请专利，你的新药信息一旦被别人所掌握，或被别人提前申报专利，该新药即使研制成功获得新药证书或生产批文，也将不能生产，否则就侵犯他人专利。有人比喻专利是把双刃剑，你不使用它来保护自己，就有人使用它来伤害你。 另外在申请专利时，要尽量将权利要求延伸，以防止别人在你的专利基础上申请新的专利，在发达国家的专利申请都比较注意这一点。 目前我国这样专利保护尚处在十分落后的阶段，国内科研人员和企业对专利保护认识不足，申请专利的热情不高，这将严重削弱中药走出国门后的市场竞争力，不利于中药现代化水平的提高。总之，国内的科研单位，中药企业单位，应积极加强专利战略的研究，以及时应对国际竞争对手的挑战，有效地保护自己在国际市场的经济利益，提高国际竞争能力。 结语 总之，中药现代化是当前我国传统医药行业面临的紧迫任务，是挑战也是机遇，其目标不仅要使中医药学走向世界，更重要的是丰富其内涵，提高临床治疗疾病的效果。因此，中药新药研究不能安于现状，要积极跟踪化学药的新药研制动向，提高自身研制水平，逐步缩小与发达国家新药研制差距，研制出疗效确切、毒副作用小的中药新药，促进为中药现代化的发展和进步。

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