屠鹏飞：聚焦中药指纹图谱

——访北京大学教授屠鹏飞 记者：周颖 走进北大教授屠鹏飞的办公室，给人印象最深的一是书，二是药。靠墙而立的一排落地式大书橱，装的全是古今中外中医中药、西医西药书籍，随便测览一下书目，最多的是中药方面的书。他的窗台上摆放的是中药材，桌下塑料袋里装的是中药饮片，地上纸箱里放的是中成药。由此可以想象出主人所从事的职业与中药有着密切的关系。刚满38岁的他，头发已经变得稀疏，而玻璃镜片后面的一双眼睛，仍显得睿智而深邃。说明来意后，屠鹏飞稍加思索，便与记者聊起了中药指纹图谱。指纹图谱是控制中药及天然药物质量的有效工具。 每人手指上部有指纹，但人与人之间的指纹都是不同的。法医凭借指纹识别罪犯，帮助破案，巳成为公安机关不可替代的侦破手段。中药指纹图谱是借鉴法医学“指纹”的概念，包括中药DNA指纹图谱、蛋白质指纹图谱和化学指纹图谱等。我们所说的指纹图谱是指化学指纹图谱。中药大部分为生物样品，包括植物药和动物药，其有效成分大部分为次生代谢产物。由于受气候、土壤、生态环境等影响，同一中药的不同基源，其化学成分有明显的区别，即使同一品种的中药．不同产地、采收季节或加工方法，其化学成分也有一定的区别。由于大部分中药的向效成分未被阐明或部分阐明，因此，仅对某个有效成分或指标性成分进行定性、定量分析，不能有效控制中药的质量，从而影响了中药走向世界的进程。根据法医学而来的“指纹”的概念运用到中药质量控制方面，即对某种（或某产地）中药材或中成药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到能够标示该中药材或中成药特性的色谱或光谱的图谱，称之为中药化学指纹图谱，简称为中药指纹图谱。 中药指纹图谱有两个特点：一是通过指纹图谱的特征性，能有效鉴别样品的真伪或产地；二是通过指纹图谱主要特征峰的面积或比例的制定，能有效控制产品的质量，确保产品质量的相对一致。目前，指纹图谱已成为国际公认的控制中药或天然药物质量的最有效的手段。 国际上采用指纹图谱对植物药进行质量控制，效果显著，如韩国、日本、德国等。他们比较重视对植物药的开发和利用，德国用指纹图谱技术控制质量的银杏制剂，在国际上具有很强的竞争力。加入世贸组织之后，生产植物药的大国也都将进入我国进行竞争，我国的中药企业面临着严峻的挑战。要想在国际医药市场竞争中占有较大份额，必须引进先进科学技术。目前美国FDA对植物药的质量控制要求必须制定指纹图谱的检测标准，我国正在申请FDA临床试验的天津天士为集团的复方丹参滴丸、北京华颐制药厂的威麦宁胶囊、上海安泰隆制药厂的吉林制剂等都制定了指纹图谱的检测标准。 我国从事中药指纹图谱研究最早可以追踪到60年代，如采用薄层色谱、紫外光谱、红外光谱制定中药材的指纹图谱等。但当时人们对此重视不够，研究速度与成果相对发达国家有一定的差距。近年来，随着中药现代化、国际化的深入发展，政府、企业和研究人员越来越清醒地认识到，控制中药的质量是我们亟待解决的关键技术之一，而中药指纹图谱则是控制原药材、半成品、最终产品真实性、一致性和稳定性的可行而有效的手段。北京、上海、广州、沈阳、南京等科研机构已纷纷进行中药指纹图谱的研究。由于中药注射剂的特殊性，我国先采用中药指纹图谱控制巾药注射剂的质量，今后该标准必将推广到口服二类新药以及其他口服制剂和中药复方制剂中去。 国家对中药指纹图谱十分重视，曾制定一系列政策和措施，加大对中药指纹图谱的研究和应用力度。去年8月国家药品监督管理局颁发《中药注射剂指纹图谱检测标准研究指导原则》以来，我国的中药注射剂及注射剂用中药材的指纹图谱研究取得了很大进展。今年6月，国家药品监督管理局又召开了中药注射剂指纹图谱审评会，17家企业制定的注射剂指纹图谱提交审评，其中有几家企业制作的注射剂用原料、中间体及制剂的指纹图谱研究较好，所检10多批样品的重视性也令人满意。如北大中医药现代研究中心对黄芪皂甙、多糖及黄芪粉针剂的指纹图谱研究，成为药品监督管理局通过的第一个审评品种，红花注射剂、丹参及丹参注射剂的指纹图谱也正在研究之中。最近，国家科技部把指纹图谱列入“十五”重点攻关项目，还准备对目前进入国家部颁标准的中药注射剂及其药材进行系统的指纹图谱研究。世界卫生组织曾委托我国的药品监督管理局起草《国际草药标准》，我们在起草的标准中将指纹图谱列入国际草药的质量控制，得到了世界卫生组织的称赞。 在新世纪，天然药物是国际药品市场的发展趋势，而我国又是天然药物大国，中药在两千多年的使用中积累了丰富的经验。如果我们注重中药的质量，采用中药指纹图谱进行质量控制，不仅提高了中药的国际竞争力，增加了市场占有率，而且为世界人民的身体健康提供安全、有效的保证。 制定特征中药指纹图谱是质量控制的有效途径 首先是中药材指绞图谱的制定。如前所述，中药材的化学成分受种类、产地、生态环境、土壤、气候、栽培、加工技术的影响较大，考虑上述因素对中药质量的影响，制定合格药材的特征指纹图谱就显得特别重要，涉及技术的问题较多，难度也大。以多来源中药材为例，这些药材中有些是同属的数种植物或同属的所有植物，如大黄、蒲公英等；有些是同科不同属或不同科的数种植物，如山慈菇、小通草、山茱萸等。对同属不同品种的中药材来说，其指纹图谱均有一定的差别，如肉苁蓉。不同科、属多来源品种，其指纹图谱差别更大。因此，在制定多来源中药材的指纹图谱时，必须先鉴定药材品种，各品种分别研究其指纹图谱，通过比较、分析，找出各品种之间指纹图谱的共性和特性，采用其共性指纹标定该类药材的质量，采用特性指纹标定药材的品种和该药材的质量。 其次是中成药指纹图谱的制定。中成药是指以中药材为原料生产的各种中药制剂，包括单方、复方制剂和以有效部位或单体化合物投料的各种制剂。由于中药材质量和中成药生产工艺的不稳定，造成中成药质量的不稳定。加上目前我国中成药的质量控制很不完善，如复方中成药一般仅对其中的某一有效成分或指标性成分进行定量控制，对其他部分药味进行定性控制，少数连定量控制都没有。有些人为牟取利益，用劣质药材进行配制或偷工减料，检验人员很难在质检中发现。因此，采用指纹图谱控制中成药的质量有着重要意义。在制定中成药指纹图谱时，我们一是必须对生产中成药的中药材进行指纹图谱的质量控制。二是用于中成药指纹图谱的供试品必须是生产工艺稳定后的产品，同时应考察10批以上连续生产的产品的指纹图谱，以确定生产工艺的稳定性。三是采用质量稳定的标准提取物投料，确保中成药指纹图谱的一致性。 适宜的检测方法是制定合格指纹图谱的重要环节 从理论上讲，色谱方法和光谱、波谱方法均可用于制定中药指纹图谱。根据经验，对挥发性成分采用气相色谱检测较易达到要求；对非挥发性成分采用高效液相色谱检测较易达到要求；对于一些成分简单、在薄展色谱上分高度较好的供试品，则可采用薄层扫描。光谱中的紫外和红外光谱所提供的信息较少，同类化合物其取代基的变化难以体现出来，不能充分反映供试品的成分变化。如黄芪的红外光谱显示、不同品种、不间产地黄芪的红外光谱几乎没有区别；大黄的紫外光谱说明，各组的不同品种之间区别也很少。因此，建议优先采用色谱方法制定中药指纹图谱。 在采用色谱方法制定中药指纹图谱时，要进行严格的方法学考察，使中药指纹图谱具备特异性、重现性和再现性。在样品处理方法方面，应注重样品提取方法、提取溶剂、纯化方法的考察。在确定特定指纹图谱时，至少要对10个产地以上不同等级的样品或对同一产地的10批以上的样品进行分析和考察，从中归纳出各批合格样品所共有、峰面积相对稳定的色谱峰作为指纹峰。 屠鹏飞谈到，作为指纹图谱的研究，在条件许可的前提下，应尽量采用对照品对照或化合物的鉴定，鉴定其主要特征指纹的化合物结构，以提高指纹图谱的可信度。由于供试品指纹图谱的合格性判断缺少客观性与科学性，他提出建立指纹图谱的计算机模拟识别系统，评价指纹图谱的相关性，以相关性判断供武品合格与否，不仅简便，而且客观。最后，屠鹏飞建议，国家药典委员会应逐渐将中药指纹图谱纳入到《中国药典》中去，以此提高中药的质量控制。 几经电话、来人的打断，采访终于结束。屠鹏飞将记者送到门外，又回到那藏有书和药的房间里探寻中药指纹图谱了。

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