维泰醇类化合物抗肿瘤机制研究进展

    紫杉醇是60年代由美国国立癌症研究所从红豆杉植物树皮中提取分离得到的广谱抗癌药物，可作用于微管而破坏肿瘤细胞的有丝分裂，使细胞周期阻滞于G2／M期。现已证实紫杉醇对多种肿瘤细胞具有抑制作用，在临床上广泛用于多种肿瘤细胞的化疗。但此药不良反应多且严重，原料采集已造成紫杉这种生长缓慢的稀有树种的大量破坏。
  维泰醇和维康醇(Ahernol／Alteronol，如图1)是从云南紫杉树皮中获取一种微生物菌诱变株(Ahemaria ahematavat．monosporus)，经过发酵、纯化等工艺从该菌的菌丝体及培养基中分离出的两种新型单体化合物。维泰醇，国际专利申请号为：W02006／036131A1，中国专利授权号为：CNl880309A，该创新项目已列入中国国家抗癌药物重大创新专项。维泰醇和维康醇生产工艺简单、产量高，且不会造成紫杉资源破坏。前期研究发现维泰醇和维康醇对多种肿瘤细胞有显著的抑制作用，但维泰醇类化合物抗肿瘤机制的综述没有报道，笔者通过国内外相关文献检索，对近几年维泰醇类化合物的抗肿瘤机制进行综述。
 
l抑制细胞周期进程
  肿瘤是遗传因素和环境因素共同作用下细胞周期紊乱、细胞失控性生长所致的一类疾病，不论因何种原因造成恶性细胞转化，其最终表现均为细胞周期的调控紊乱而使细胞呈过度增殖状态。细胞周期有着严格的调控机制、启动机制与监控机制。其中任何一个环节的紊乱都可能导致细胞周期调控的失控。刘霞等实验发现维泰醇可通过将胃癌细胞MGC803细胞阻滞在G2／M周期而诱导凋亡，其G2／M期阻滞与CDC25C的磷酸化水平上调，CyclinBl／CDC2活性降低有关，而CyclinBl和weel蛋白表达量的降低很可能受PLKl调控；同时Eddie D．Yeung等研究也发现维泰醇能将C4—2细胞阻滞在G2／M期。然而姚瑛等研究显示维康醇能通过降低CDK2、CDK4、CyclinDl的表达量，上调P21的表达量诱导HeLa细胞G1期阻滞；有研究组用维康醇处理白血病HL一60细胞发现，维康醇显著抑制HL一60细胞增殖，维康醇不能诱导HL一60细胞分化，也不能诱导HL一60细胞凋亡，但维康醇可通过下调cy．clinDl蛋白和Rb蛋白的磷酸化水平使其阻滞在G1期。
2诱导肿瘤细胞凋亡
    恶性肿瘤是肿瘤细胞丧失自发凋亡能力的最终结果，细胞凋亡是肿瘤治疗研究的一个重要领域，选择性的诱导肿瘤细胞凋亡可能是治疗恶性肿瘤的一个基本策略。维泰醇可通过激活线粒体调控的凋亡通路诱导癌细胞凋亡，刘兆喆等用维泰醇处理L1210细胞发现：维泰醇能降低细胞线粒体跨膜电位，增加细胞内活性氧(ROS)的水平，能下调Bcl一2／Bax表达比率，并且上调caspase3和caspase9的表达。宿星等研究表明维泰醇可诱导宫颈癌U14细胞凋亡的机制与其下调Bcl一2、Survivin蛋白的表达及上调Bax蛋白的表达有关。
3诱导肿瘤细胞自噬
    Eddie D．Yeung等用维泰醇同时作用于前列腺癌细胞C4—2和前列腺上皮细胞RWPE—l，发现维泰醇能显著抑制前列腺癌细胞增殖，而对前列腺上皮细胞影响不大；有趣的是自噬金指标LcⅡ／Lc I蛋白比率虽然都上升，但前列腺上皮细胞中LC3 1I／LC3 I却大于前列腺癌细胞中的比值，这可能与维泰醇发挥抗肿瘤效应的选择性有关。王艳丽在研究维康醇对肝癌的抑制作用及机理时也发现，维康醇能够诱导肝癌细胞HepG一2自噬，这可能与ERK和P38通路的激活有关。
4诱导肿瘤细胞分化
    分化诱导(Induction of Differentiation)是指在肿瘤分化诱导剂的作用下，使不成熟的恶性细胞重新向正常的成熟方向逆转的过程。王彩霞L14 J用维康醇和维泰醇诱导小鼠黑色素瘤分化的研究显示，经维康醇和维泰醇作用48小时和24小时后，两种药物对B16FO细胞的生长均有明显的抑制作用，且随着药物浓度的增大，均呈现时间和剂量依赖性；经维康醇和维泰醇作用后，B16FO细胞的形态与对照组相比呈现明显的变化，出现很多树突状的分支，随药物浓度增大分支越来越明显；维康醇和维泰醇作用B16FO细胞后，胞内和胞外黑色素含量均明显增加，酪氨酸酶的活性也明显升高。另外，维康醇和维泰醇可上调Tyrosinase，Trp一1，Trp一2的mRNA表达水平；维康醇和维泰醇使B16FO细胞的克隆形成率明显下降，随着药物浓度的增大，克隆数目明显减少。
5抑制DNA拓扑异构酶活性  
    拓扑异构酶在DNA的复制、转录、翻译、重组和修复中起着重要的作用，近年来，以DNA拓扑异构酶为靶分子设计各类抑制剂，已成为研制抗癌药物的热点。Topo I通过调节超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解结作用，影响DNA拓扑结构；TopoⅡ在肿瘤细胞中的含量及活性远远高于正常细胞，通过调节核酸结构动态变化，在DNA复制完成后使相互交联的姐妹染色体分开，与肿瘤的发生发展以及防治等有密切关系。历文等研究发现维康醇能明显抑制TopoⅡ的活性，抑制其介导的DNA解旋或断裂，但对Topo I的活性几乎无影响。TopoⅡ可能是维康醇抗肿瘤作用的细胞内靶点之一，且维康醇对TopoⅡ的抑制作用与同浓度阳性对照药依托泊苷相似，未来有可能成为TopoⅡ抑制剂依托泊苷的代替品。
6抑制肿瘤细胞的侵袭和转移
    恶性肿瘤在生长过程中会侵润周围组织或转移到身体的其他部位，这种侵润和转移是恶性肿瘤的一个重要特征，也是肿瘤病人致死和治疗失败的主要原因。陈姬等用维泰醇和紫杉醇进行抗肿瘤转移比较发现，二者都具有较好抑制肿瘤细胞和血管内皮细胞的迁移能力，且对血管内皮细胞管腔形成有一定的抑制能力，虽然维泰醇抗肿瘤转移能力较紫杉醇低，但其低细胞毒性依然有望成为新的抗肿瘤转移药物。   
7结语
    维泰醇类化合物具有广泛的抗肿瘤活性。维泰醇类化合物抗肿瘤机制主要集中在诱导细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡两个方面；但维泰醇类化合物在不同的细胞类型中表现不同的效应，诱导效应产生的分子机制也不相同，有时在同一细胞中又会表现出多种效应，比如诱导凋亡和周期阻滞并存，周期阻滞、凋亡和自噬并存等，这可能与细胞类型相关，也可能与给药浓度有关。目前为止，维泰醇类化合物的抗肿瘤机制尚未被人们系统明确的了解，还有待进一步研究。随着维泰醇类化合物的不断研究，相信有学者会很快揭示其机制，弄清其结构与抗肿瘤活性的构效关系，为以后维泰醇类化合物尽快应用于临床提供更多依据。同时，深入研究维泰醇类化合物的机制，对紫衫资源的保护也具有重要意义。
 

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