川芎嗪防治肝缺血再灌注损伤的实验研究进展
核心提示： 因各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，这种缺血组织或器官重获血流灌注或氧供后对组织和器官所产生的损伤作用称为缺血再灌注损伤。
川芎嗪
川芎嗪
因各种原因造成组织器官血液灌流量减少时发生缺血性损伤，而恢复血液灌流后，细胞功能代谢及结构破坏反而加重，这种缺血组织或器官重获血流灌注或氧供后对组织和器官所产生的损伤作用称为缺血再灌注损伤。
川芎嗪是从药用植物川芎中提取的一种生物碱单体，为活血止痛药川芎的有效成分，其化学名为四甲基吡嗪。除具有抗肝缺血再灌注损伤的作用外，还具有抗心、脑、肾等脏器缺血再灌注损伤的作用。
近年来，许多学者对于川芎嗪治疗肝脏缺血再灌注损伤的效果和机制从不同角度进行了大量的研究。本文就目前川芎嗪防治肝脏缺血再灌注损伤的实验研究进展综述如下。
l减轻肝脏损伤
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)均存在于肝细胞内，当肝细胞损伤时细胞内的酶释放人血流，使血清中的这些酶活性升高，因此这些酶的活性可反映肝细胞受损程度。有报道指出，经川芎嗪单体预处理的大鼠门静脉复流后ALT、AST和LDH均明显低于对照组。肝组织病理学切片结果显示，川芎嗪处理的肝缺血再灌注后肝细胞病理性损伤较模型对照组明显减轻，以上结果提示川芎嗪单体预处理可以减轻肝缺血再灌注损伤。
2抗凋亡作用
Bcl一2基因是抑制细胞凋亡的主要基因，有报道指出缺血再灌注损伤等原因引起的TNF一a高表达可以直接导致组织细胞的凋亡。研究显示，与模型对照组比较，经川芎嗪单体预处理的移植肝，其Bcl一2表达上调，而TNF一a表达下调，提示川芎嗪通过以上途径抑制肝细胞的凋亡，进而减轻肝缺血再灌注损伤，且TUNEL检测结果亦证实了此观点。
3抗氧化作用
肝缺血再灌注时，主要通过黄嘌呤氧化酶、系统吞噬细胞系统、线粒体呼吸链等途径来产生大量氧自由基。
研究显示，川芎嗪可明显抑制肝缺血再灌注损伤时黄嘌呤氧化酶活性而减少氧自由基的产生。同时，川芎嗪可明显增强超氧化物歧化酶活性，而抑制氧自由基的生成。此外，川芎嗪还可降低肝缺血再灌注损伤后的丙二醛含量及肝组织LPO含量，提示川芎嗪对肝缺血再灌注损伤起着良好的抗氧化用。
Kuffer细胞缺血再灌注时被激活后会释放大量氧自由基和多种炎性因子。实验发现，川芎嗪预处理后。Kuffer细胞活跃程度明显降低，且IL—lB，IL一10的表达明显低于对照组，提示川芎嗪预处理能抑制Kuffer细胞吞噬活性，抑制炎性细胞因子生成，进而减轻大鼠移植肝缺血再灌注损伤。
线粒体是细胞能量代谢的重要场所，Cytaa3和Cytc3是线粒体呼吸链的重要组分。研究显示，川芎嗪可通过稳定线粒体膜Cytaa3和Cytc3，而提高缺血再灌注损伤肝细胞线粒体重要呼吸酶琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素氧化酶(cCO)活力，而川芎嗪对线粒体膜Cytaa3和Cytc3的稳定作用可能是其保护SDH和CCO活力的重要原因之一。故川芎嗪可通过减轻线粒体膜结构和功能损害，从而实现其对肝缺血再灌注损伤的保护作用。此外，研究发现，与对照组相比，川芎嗪明显增加肝组织内ATP含量及肝脏的细胞能荷(E)，肝细胞线粒体呼吸控制率、磷氧比也明显增高，提示川芎嗪可通过改善肝细胞的能量代谢而减轻肝缺血再灌注损伤，进而起到线粒体保护作用。
4改善微循环
血栓素A2(TXA2)前列环素(PGl2)均为花生四烯酸的代谢产物，TXA2主要作用是血管收缩，而PGl2则是较强的血管扩张剂。二者的平衡在肝缺血再灌注损伤中具有非常重要的意义在TXA2和PGl2产生效应的较短时间内，二者可自发衍化为稳定而无活性的TXB2和6一Keto—PGFla，因此可通过测定TXB2和6一Keto—PGFl a 的含量而间接了解TXA2和PGl2的生成情况。研究显示，川芎嗪可明显降低肝组织TXB2水平，进而维持T／K平衡。亦有研究显示，川芎嗪可纠正肝缺血一再灌注后循环血中TXA2／PGl2的平衡失调，进而对肝缺血一再灌注损伤起到积极的防治作用。
此外，川芎嗪可明显减轻肝缺血再灌注时血小板最大聚集率(Ptmax)、聚集斜率(PtS)的增加和最长聚集时间(PtT)的缩短，说明川芎嗪肝缺血再灌注损伤时血小板的聚集功能有明显的调控作用。
P一选择素介导与微血栓形成密切相关的中性粒细胞滚动、黏附。有研究显示，川芎嗪能有效抑制P一选择素的表达，进而减轻肝缺血再灌注损伤，这可能是肝缺血再灌注损伤的主要机制之一。
5 结语
综上所述，通过大量实验研究证实，中药有效单体成分川芎嗪可通过多途径防治肝缺血再灌注损伤，包括减轻肝脏损伤，抗凋亡作用，抗氧化作用及改善微循环等多方面。说明中医药在治疗肝缺血再灌注损伤方面具有广阔的应用前景，而更多有关中药有效治疗的研究则有待深人。
川芎嗪是从药用植物川芎中提取的一种生物碱单体，为活血止痛药川芎的有效成分，其化学名为四甲基吡嗪。除具有抗肝缺血再灌注损伤的作用外，还具有抗心、脑、肾等脏器缺血再灌注损伤的作用。
近年来，许多学者对于川芎嗪治疗肝脏缺血再灌注损伤的效果和机制从不同角度进行了大量的研究。本文就目前川芎嗪防治肝脏缺血再灌注损伤的实验研究进展综述如下。
l减轻肝脏损伤
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)均存在于肝细胞内，当肝细胞损伤时细胞内的酶释放人血流，使血清中的这些酶活性升高，因此这些酶的活性可反映肝细胞受损程度。有报道指出，经川芎嗪单体预处理的大鼠门静脉复流后ALT、AST和LDH均明显低于对照组。肝组织病理学切片结果显示，川芎嗪处理的肝缺血再灌注后肝细胞病理性损伤较模型对照组明显减轻，以上结果提示川芎嗪单体预处理可以减轻肝缺血再灌注损伤。
2抗凋亡作用
Bcl一2基因是抑制细胞凋亡的主要基因，有报道指出缺血再灌注损伤等原因引起的TNF一a高表达可以直接导致组织细胞的凋亡。研究显示，与模型对照组比较，经川芎嗪单体预处理的移植肝，其Bcl一2表达上调，而TNF一a表达下调，提示川芎嗪通过以上途径抑制肝细胞的凋亡，进而减轻肝缺血再灌注损伤，且TUNEL检测结果亦证实了此观点。
3抗氧化作用
肝缺血再灌注时，主要通过黄嘌呤氧化酶、系统吞噬细胞系统、线粒体呼吸链等途径来产生大量氧自由基。
研究显示，川芎嗪可明显抑制肝缺血再灌注损伤时黄嘌呤氧化酶活性而减少氧自由基的产生。同时，川芎嗪可明显增强超氧化物歧化酶活性，而抑制氧自由基的生成。此外，川芎嗪还可降低肝缺血再灌注损伤后的丙二醛含量及肝组织LPO含量，提示川芎嗪对肝缺血再灌注损伤起着良好的抗氧化用。
Kuffer细胞缺血再灌注时被激活后会释放大量氧自由基和多种炎性因子。实验发现，川芎嗪预处理后。Kuffer细胞活跃程度明显降低，且IL—lB，IL一10的表达明显低于对照组，提示川芎嗪预处理能抑制Kuffer细胞吞噬活性，抑制炎性细胞因子生成，进而减轻大鼠移植肝缺血再灌注损伤。
线粒体是细胞能量代谢的重要场所，Cytaa3和Cytc3是线粒体呼吸链的重要组分。研究显示，川芎嗪可通过稳定线粒体膜Cytaa3和Cytc3，而提高缺血再灌注损伤肝细胞线粒体重要呼吸酶琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素氧化酶(cCO)活力，而川芎嗪对线粒体膜Cytaa3和Cytc3的稳定作用可能是其保护SDH和CCO活力的重要原因之一。故川芎嗪可通过减轻线粒体膜结构和功能损害，从而实现其对肝缺血再灌注损伤的保护作用。此外，研究发现，与对照组相比，川芎嗪明显增加肝组织内ATP含量及肝脏的细胞能荷(E)，肝细胞线粒体呼吸控制率、磷氧比也明显增高，提示川芎嗪可通过改善肝细胞的能量代谢而减轻肝缺血再灌注损伤，进而起到线粒体保护作用。
4改善微循环
血栓素A2(TXA2)前列环素(PGl2)均为花生四烯酸的代谢产物，TXA2主要作用是血管收缩，而PGl2则是较强的血管扩张剂。二者的平衡在肝缺血再灌注损伤中具有非常重要的意义在TXA2和PGl2产生效应的较短时间内，二者可自发衍化为稳定而无活性的TXB2和6一Keto—PGFla，因此可通过测定TXB2和6一Keto—PGFl a 的含量而间接了解TXA2和PGl2的生成情况。研究显示，川芎嗪可明显降低肝组织TXB2水平，进而维持T／K平衡。亦有研究显示，川芎嗪可纠正肝缺血一再灌注后循环血中TXA2／PGl2的平衡失调，进而对肝缺血一再灌注损伤起到积极的防治作用。
此外，川芎嗪可明显减轻肝缺血再灌注时血小板最大聚集率(Ptmax)、聚集斜率(PtS)的增加和最长聚集时间(PtT)的缩短，说明川芎嗪肝缺血再灌注损伤时血小板的聚集功能有明显的调控作用。
P一选择素介导与微血栓形成密切相关的中性粒细胞滚动、黏附。有研究显示，川芎嗪能有效抑制P一选择素的表达，进而减轻肝缺血再灌注损伤，这可能是肝缺血再灌注损伤的主要机制之一。
5 结语
综上所述，通过大量实验研究证实，中药有效单体成分川芎嗪可通过多途径防治肝缺血再灌注损伤，包括减轻肝脏损伤，抗凋亡作用，抗氧化作用及改善微循环等多方面。说明中医药在治疗肝缺血再灌注损伤方面具有广阔的应用前景，而更多有关中药有效治疗的研究则有待深人。
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