中药抗胃癌转移分子机制研究进展
核心提示： 胃癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一，有资料显示，全球胃癌的致死率位居所有肿瘤致死率的第二位 。胃癌导致患者死亡的主要原因之一是肿瘤转移。肿瘤转移从分子水平上包括增殖、黏附、侵袭、迁移、血管淋巴管生成
胃癌是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一，有资料显示，全球胃癌的致死率位居所有肿瘤致死率的第二位 。胃癌导致患者死亡的主要原因之一是肿瘤转移。肿瘤转移从分子水平上包括增殖、黏附、侵袭、迁移、血管淋巴管生成等主要环节 。通过研究胃癌转移的主要环节，可为胃癌转移提供可能的理论依据和治疗靶点。中药抗胃癌转移的研究主要是围绕着胃癌转移过程中的主要环节进行。中药成分复杂，可作用于多个环节。因此，在抗胃癌转移过程中发挥着重要的作用。近年来，中药抗胃癌转移的基础和临床研究取得不少成果，笔者现就中药抗胃癌转移分子机制的研究进展作一综述。
1 抑制肿瘤细胞增殖．诱导其凋亡
肿瘤的增殖活性是肿瘤发生侵袭转移的基础和前提，许多中药及其有效成分通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导其凋亡来达到抗肿瘤转移的目的。芦氏等 研究发现，黄芩提取物汉黄芩素对人胃癌SGC-7901细胞增殖具有明显的抑制作用，同时可以诱导其凋亡，其机制可能与上调细胞内活性氧(R0s)水平有关。杨氏等 发现，白毛藤可明显抑制人胃癌BGC-823细胞增殖，诱导其凋亡，其机制可能是通过上调抑癌基因p53 mRNA表达、降低凋亡抑制基因bcl-x1 mRNA表达，使细胞周期阻滞在G2／M期，从而实现抑制胃癌细胞增殖及诱导凋亡的目的。王氏等 研究发现，南蛇藤乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物可以抑制人胃癌SGC-7901细胞的增殖，诱导其凋亡，其机制可能与上调胃癌细胞中抑癌基因p53的表达有关。李氏等 探讨了中药复方乌梅丸对人胃癌S6C-7901细胞增殖的影响，发现乌梅丸能够抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长增殖，其机制可能与下调凋亡抑制基因Survivin蛋白和基因表达有关。
2调节黏附分子的表达
黏附分子是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的识别、结合，并参与细胞内外信息传递的一大类膜蛋白，在肿瘤的转移过程中发挥着重要的作用。研究发现，上皮细胞钙黏蛋白(E—cad)的低表达及整合素p。、cD¨分子的高表达与胃癌的浸润和转移密切相关，是胃癌预后的重要分子标志 。因此，整合素p，、E-cad、CD44分子是中药抗胃癌转移的重要靶点。叶氏等 研究发现，中药丹参提取物丹参酮IIA能明显降低人胃癌MKN-45细胞整合素p-mRNA的表达，从而抑制肿瘤细胞对细胞间质的黏附，达到抑制肿瘤转移的目的。王氏等 研究了薏苡仁提取物薏苡仁酯对人胃癌BGC-823细胞黏附能力的影响，发现薏苡仁酯能降低胃癌细胞的黏附能力，其机制可能与下调CD分子的表达有关。郎氏等 探讨了蔡氏扶正消癥汤对人胃癌SGC-7901细胞黏附分子表达的影响，发现蔡氏扶正消癥汤能使胃癌细胞表面的E-cad表达增加，CD44表达减少，通过增强肿瘤细胞之间的黏附力和抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附力达到抑制肿瘤转移的目的。
3抑制细胞外基质的降解
胃癌转移必须具备两个条件，即胃癌细胞穿过基底膜和瘤体血管生成，而基质金属蛋白酶(MMPs)对细胞外基质的降解作用则为胃癌细胞穿越基底膜，进而侵袭相邻或远处的组织器官创造条件。有研究表明，MMPs在胃癌的发生、发展进程中起到了关键性作用，激活的Wnt信号通路途径可上调胃癌细胞株中MMP-2和MMP-9的表达，这为胃癌细胞的扩散、浸润、侵袭及迁移提供了必要条件 。由此可见，MMP-2、MMP-9是促进胃癌转移的重要因素。奚氏等 研究了红花提取物羟基红花黄色素A对人胃癌裸鼠皮下移植瘤MMP-9及MMP-9 mRNA表达的影响。
结果发现，与模型组相比，MMP-9蛋白表达减少，MMP-9 mRNA表达水平降低，其机制可能是降低了MMP一9对血管基质的降解，阻碍了内皮细胞的迁移，使新血管芽生减少，从而抑制肿瘤的转移。Lee等 研究了枳壳提取物川陈皮素对人胃癌AGC细胞侵袭和迁移的影响，结果发现，川陈皮素能降低人胃癌中MMP2和MMP-9的蛋白表达，从而降低细胞的侵袭能力而达到抗胃癌转移的目的。李氏等 观察了启膈方对人胃癌MGC-803细胞分泌MMP-2、MMP-9的影响，结果发现，启膈方可抑制MMP-2、MMP-9的活性，阻碍MMP-2、MM P-9对基质的降解，从而
阻止肿瘤的转移。
4下调运动因子及其受体的表达
肿瘤转移的整个过程都涉及肿瘤细胞的运动，这一过程需要运动因子的参与，运动因子与相应的受体结合后，通过信息传导而引发肿瘤细胞的运动。目前，研究较多的主要是表皮生长因子(EGF)及表皮生长因子受体(EGFR)。研究表明．EGFR能激活并结合EGF，从而促进肿瘤细胞的分裂增殖，并且EGFR信号能够调节肿瘤细胞合成和分泌血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素一8(IL-8)及碱性成纤维细胞因子(bFGF)等促血管生成因子，为肿瘤转移创造条件。故EGF及EGFR是驱动肿瘤细胞分裂、增殖、运动的关键因素，是导致肿瘤发生转移的主要诱因之一。李氏等 研究了树舌提取物树舌多糖对人胃癌MGC-803细胞EGFR表达的影响，结果发现，树舌多糖可以下调EGFR的表达，作用于信号转导途径的上游激酶，阻断增殖信息的传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖和运动。杨氏等探讨了胃康舒宁对胃癌大鼠血清中EGF表达的影响，结果发现，胃康舒宁可以明显下调内源性EGF的分泌，从而阻断胃癌的发生和转移。
5抑制肿瘤血管及淋巴管的生成
肿瘤的转移依赖于肿瘤血管及淋巴管的生成。研究发现，VEGF与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后可直接作用于血管内皮细胞而促进内皮细胞的分裂增殖，增加微血管密度与
通透性，为胃癌血管的生成及转移创造条件；同时，胃癌细胞分泌的生长因子VEGF-C和VEGF-D通过VEGFR-3信号通路能激活淋巴管内皮细胞，来调控胃癌淋巴管生成和淋巴结转移 。故VEGF及VEGFR、VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3可作为研究胃癌的浸润和转移方面的重要分子标志。刘氏等 观察了苦参提取物氧化苦参碱对人胃癌SGC-7901细胞VEGF表达的影响，发现氧化苦参碱能降低肿瘤细胞内VEGF蛋白及VEGF mRNA的表达，通过抑制VEGF基因的转录和表达来抑制肿瘤血管的生成。于氏等 研究了槲皮素抑制胃癌MGC-803细胞淋巴转移的作用，结果发现，槲皮素可使VEGF-C及VEGFR-3蛋白及mRNA的表达显著下降，其机制可能是通过调VEGF-C及VEGFR-3的表达来抑制胃癌的淋巴管生成，降低肿瘤细胞通过淋巴管进行转移扩散的几率。庞氏等 观察了消痰散结方对裸鼠MKN-45人胃癌组织中VEGF-C及VEGFR-3表达的影响，发现消痰散结方可能通过下调肿瘤组织中淋巴管生长因子VEGF-C及其受体VEGFR-3的蛋白及mRNA表达，减少肿瘤组织中淋巴管的生成，从而实现防治胃癌淋巴转移的目的。
6展望
胃癌转移是胃癌最重要的恶性特征，也是导致患者死亡的最主要原因之一，如何控制胃癌转移是当今胃癌治疗研究的热点。近年来，中药抗胃癌转移的基础和临床研究进行了很多，有些药物已在临床中应用并经证实疗效确切，亦有些药物目前尚处于基础实验阶段，单药的作用机制较复方药研究进展迅速。随着对胃癌转移机制研究的不断深入以及分子生物学技术
的日趋成熟，可以为中药抑制胃癌转移提供新的理论依据和治疗靶点。因此，深入认识中药抑制胃癌转移的分子机制将有助于指导胃癌转移的临床治疗，这对提高胃癌的治疗水平和改善防治措施具有重要的意义。
1 抑制肿瘤细胞增殖．诱导其凋亡
肿瘤的增殖活性是肿瘤发生侵袭转移的基础和前提，许多中药及其有效成分通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导其凋亡来达到抗肿瘤转移的目的。芦氏等 研究发现，黄芩提取物汉黄芩素对人胃癌SGC-7901细胞增殖具有明显的抑制作用，同时可以诱导其凋亡，其机制可能与上调细胞内活性氧(R0s)水平有关。杨氏等 发现，白毛藤可明显抑制人胃癌BGC-823细胞增殖，诱导其凋亡，其机制可能是通过上调抑癌基因p53 mRNA表达、降低凋亡抑制基因bcl-x1 mRNA表达，使细胞周期阻滞在G2／M期，从而实现抑制胃癌细胞增殖及诱导凋亡的目的。王氏等 研究发现，南蛇藤乙酸乙酯提取物和正丁醇提取物可以抑制人胃癌SGC-7901细胞的增殖，诱导其凋亡，其机制可能与上调胃癌细胞中抑癌基因p53的表达有关。李氏等 探讨了中药复方乌梅丸对人胃癌S6C-7901细胞增殖的影响，发现乌梅丸能够抑制人胃癌SGC-7901细胞的生长增殖，其机制可能与下调凋亡抑制基因Survivin蛋白和基因表达有关。
2调节黏附分子的表达
黏附分子是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间的识别、结合，并参与细胞内外信息传递的一大类膜蛋白，在肿瘤的转移过程中发挥着重要的作用。研究发现，上皮细胞钙黏蛋白(E—cad)的低表达及整合素p。、cD¨分子的高表达与胃癌的浸润和转移密切相关，是胃癌预后的重要分子标志 。因此，整合素p，、E-cad、CD44分子是中药抗胃癌转移的重要靶点。叶氏等 研究发现，中药丹参提取物丹参酮IIA能明显降低人胃癌MKN-45细胞整合素p-mRNA的表达，从而抑制肿瘤细胞对细胞间质的黏附，达到抑制肿瘤转移的目的。王氏等 研究了薏苡仁提取物薏苡仁酯对人胃癌BGC-823细胞黏附能力的影响，发现薏苡仁酯能降低胃癌细胞的黏附能力，其机制可能与下调CD分子的表达有关。郎氏等 探讨了蔡氏扶正消癥汤对人胃癌SGC-7901细胞黏附分子表达的影响，发现蔡氏扶正消癥汤能使胃癌细胞表面的E-cad表达增加，CD44表达减少，通过增强肿瘤细胞之间的黏附力和抑制肿瘤细胞与内皮细胞的黏附力达到抑制肿瘤转移的目的。
3抑制细胞外基质的降解
胃癌转移必须具备两个条件，即胃癌细胞穿过基底膜和瘤体血管生成，而基质金属蛋白酶(MMPs)对细胞外基质的降解作用则为胃癌细胞穿越基底膜，进而侵袭相邻或远处的组织器官创造条件。有研究表明，MMPs在胃癌的发生、发展进程中起到了关键性作用，激活的Wnt信号通路途径可上调胃癌细胞株中MMP-2和MMP-9的表达，这为胃癌细胞的扩散、浸润、侵袭及迁移提供了必要条件 。由此可见，MMP-2、MMP-9是促进胃癌转移的重要因素。奚氏等 研究了红花提取物羟基红花黄色素A对人胃癌裸鼠皮下移植瘤MMP-9及MMP-9 mRNA表达的影响。
结果发现，与模型组相比，MMP-9蛋白表达减少，MMP-9 mRNA表达水平降低，其机制可能是降低了MMP一9对血管基质的降解，阻碍了内皮细胞的迁移，使新血管芽生减少，从而抑制肿瘤的转移。Lee等 研究了枳壳提取物川陈皮素对人胃癌AGC细胞侵袭和迁移的影响，结果发现，川陈皮素能降低人胃癌中MMP2和MMP-9的蛋白表达，从而降低细胞的侵袭能力而达到抗胃癌转移的目的。李氏等 观察了启膈方对人胃癌MGC-803细胞分泌MMP-2、MMP-9的影响，结果发现，启膈方可抑制MMP-2、MMP-9的活性，阻碍MMP-2、MM P-9对基质的降解，从而
阻止肿瘤的转移。
4下调运动因子及其受体的表达
肿瘤转移的整个过程都涉及肿瘤细胞的运动，这一过程需要运动因子的参与，运动因子与相应的受体结合后，通过信息传导而引发肿瘤细胞的运动。目前，研究较多的主要是表皮生长因子(EGF)及表皮生长因子受体(EGFR)。研究表明．EGFR能激活并结合EGF，从而促进肿瘤细胞的分裂增殖，并且EGFR信号能够调节肿瘤细胞合成和分泌血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素一8(IL-8)及碱性成纤维细胞因子(bFGF)等促血管生成因子，为肿瘤转移创造条件。故EGF及EGFR是驱动肿瘤细胞分裂、增殖、运动的关键因素，是导致肿瘤发生转移的主要诱因之一。李氏等 研究了树舌提取物树舌多糖对人胃癌MGC-803细胞EGFR表达的影响，结果发现，树舌多糖可以下调EGFR的表达，作用于信号转导途径的上游激酶，阻断增殖信息的传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖和运动。杨氏等探讨了胃康舒宁对胃癌大鼠血清中EGF表达的影响，结果发现，胃康舒宁可以明显下调内源性EGF的分泌，从而阻断胃癌的发生和转移。
5抑制肿瘤血管及淋巴管的生成
肿瘤的转移依赖于肿瘤血管及淋巴管的生成。研究发现，VEGF与血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合后可直接作用于血管内皮细胞而促进内皮细胞的分裂增殖，增加微血管密度与
通透性，为胃癌血管的生成及转移创造条件；同时，胃癌细胞分泌的生长因子VEGF-C和VEGF-D通过VEGFR-3信号通路能激活淋巴管内皮细胞，来调控胃癌淋巴管生成和淋巴结转移 。故VEGF及VEGFR、VEGF-C、VEGF-D及VEGFR-3可作为研究胃癌的浸润和转移方面的重要分子标志。刘氏等 观察了苦参提取物氧化苦参碱对人胃癌SGC-7901细胞VEGF表达的影响，发现氧化苦参碱能降低肿瘤细胞内VEGF蛋白及VEGF mRNA的表达，通过抑制VEGF基因的转录和表达来抑制肿瘤血管的生成。于氏等 研究了槲皮素抑制胃癌MGC-803细胞淋巴转移的作用，结果发现，槲皮素可使VEGF-C及VEGFR-3蛋白及mRNA的表达显著下降，其机制可能是通过调VEGF-C及VEGFR-3的表达来抑制胃癌的淋巴管生成，降低肿瘤细胞通过淋巴管进行转移扩散的几率。庞氏等 观察了消痰散结方对裸鼠MKN-45人胃癌组织中VEGF-C及VEGFR-3表达的影响，发现消痰散结方可能通过下调肿瘤组织中淋巴管生长因子VEGF-C及其受体VEGFR-3的蛋白及mRNA表达，减少肿瘤组织中淋巴管的生成，从而实现防治胃癌淋巴转移的目的。
6展望
胃癌转移是胃癌最重要的恶性特征，也是导致患者死亡的最主要原因之一，如何控制胃癌转移是当今胃癌治疗研究的热点。近年来，中药抗胃癌转移的基础和临床研究进行了很多，有些药物已在临床中应用并经证实疗效确切，亦有些药物目前尚处于基础实验阶段，单药的作用机制较复方药研究进展迅速。随着对胃癌转移机制研究的不断深入以及分子生物学技术
的日趋成熟，可以为中药抑制胃癌转移提供新的理论依据和治疗靶点。因此，深入认识中药抑制胃癌转移的分子机制将有助于指导胃癌转移的临床治疗，这对提高胃癌的治疗水平和改善防治措施具有重要的意义。
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