茵陈制剂治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展
妊娠期肝内胆汁淤积症是发生在妊娠晚期的一种疾病，患者全身瘙痒，可伴有黄疽、肝功能异常、血清总胆汁酸升高，增加胎儿胎窘、早产、胎心率异常、羊水粪染等围生期危险。大量临床实践已证实茵陈具有治疗ICP的功效，现将其治疗ICP的研究进展综述如下。
1 ICP的治疗现状 ICP属高危妊娠,。目前西医主要的治疗方法是保肝，促进胎肺成熟，改善胎盘循环，严密监护胎儿宫内状况，适时、适当的终止妊娠。常用药物有：熊去氧胆酸(UDC．A)、S一腺苷蛋氨酸(SAMe)、地塞米松(DXM)、利胆胺、苯巴比妥等。但近年认为SAMo对改善急性胎儿宫内缺氧以及延长孕周并无优势，降低死胎发生率以及预防早产的作用可能不大。有待进一步研究、科学评估。维生索C、葡萄糖、肌苷等保肝药物，可改善肝功能，但对甘胆酸的改善作月不明显。
现代医学对ICP的治疗仍处于对症治疗阶段，药物进入胎盘的能力较差。对胎盘及胎儿药效不佳。中药从ICP的病因病机“湿、热、瘀”出发，能改善患者的临床症状、体征。改善妊娠结局．但中药治疗ICP也存在不足之处，主要是个体化治疗。包括医生个体化和患者个体化，治疗缺乏规范化。药物的配伍及剂量缺乏标准。
在众多中药中，茵陈已被临床证实为治疗ICP的有效药物，本品味苦、辛、微寒，归脾、胃、肝胆经，具清利湿热、利胆退黄之功效。为治疗黄疸要药，主要用于治疗黄疸尿少、湿疮瘙痒、传染性黄疽型肝炎等证。近年来以口服剂为主的茵陈经方制剂在ICP的临床应用中有了很大进展。
2茵陈临床治疗ICP的作用机制近年大量的研究证实茵陈对ICP的治疗有明显效果，其可能通过以下几方面发挥作用。
2．1肝细胞保护作用 ICP时高胆酸血症对肝细胞有明显的毒性作用，部分可出现颗粒样变性、空泡变性，电镜下可见肝内毛细血管扩张，毛细血管及肝细胞内高电子致密物沉积。还表现为肝酶升高等。胡一桥等人研究表明菌陈多肽对小鼠具有显著的肝保护作用，并可以显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬作用。熊玉兰等对茵陈中分离的四种化学成分一甲氧基蓟黄素、蓟黄素、茵陈黄酮、结晶12)进行保肝实验，结果表明四种成分都能使C01．损伤的肝细胞活力明显提高，培养液中ALT含量显著降低。验证了茵陈的保肝作用。大量的临床研究也表明ICP患者使用茵陈制剂后皮肤瘙痒、黄疽程度、肝功能指标均较对照组有明显改善。
2．2刺激胆汁分泌作用改善ICP的胆汁淤积是ICP的治疗目的之一。现代医学研究证实，茵陈具有显著的利胆作用，可松弛胆道括约肌。加速胆汁排泄，而Ⅱ可增加胆汁固体物、胆汁酸、胆红索的捧泄量。现代药理发现茵陈含有多种利胆成分，茵陈色原酮、茵陈炔内酯、茵陈炔酮、茵陈烯炔及挥发油组分均可增加胆汁分泌置，6，7一二甲基七叶亭能有效促进胆汁酸分泌，对羟基苯乙酮能明显增加胆汁酸和胆红索的含量。
2．3抗氧化作用正常妊娠时脂质过氧化增高，但机体抗氧化能力也随之代偿性增高，放二者仍保持动态平衡状态。研究示ICP患者脂质过氧化增高，同时机体抗氧化能力也代偿性增高，但以前者的增高占优势，机体氧化／抗氧化系统处于相对平衡失调状态。当二者平衡失调时。自由基对组织结构和代谢产生损伤，出现组织水肿、细胞膜通透性改变、蛋白质变性和酶失活等。氧自由基对胎盘功能和胎儿产生严重的损伤，可能是导致ICP围产儿不良结局的重要因素之一。曾小玲等研究表明茵陈具有较强的清除和抑制超氧阴离子氧自由基的作用。有体外实验发现茵陈水提液能直接清除-OH，降低脂质过氧化水平，具有较好的抗氧化活性。
2．4免疫调节作用妊娠是一种成功的半移植现象，其成功有赖于母胎问免疫平衡。秦朗等根据主要组织相容性复合物(MHC)不同，单向混合培养的淋巴细胞受不相容的MHC刺激而增殖、母细胞化的原理，研究发现ICP患者的细胞免疫功能显著增殖，母一胎间的免疫抑制较正常孕妇减弱。最近研究表明Thlrnu对发生在母胎界面的特殊免疫现象起着关键作用，细胞因子对胎儿有危害作用；而Tk细胞因子属于炎症性细胞因子，可刺激B细胞生长并下调细胞因子。诱导母体对胎儿同种移植产生免疫耐受性，所以说。成功的妊娠必须以1细胞因子参与的体液免疫为主，避免lrh。细胞因子参与的体液免疫，使胎儿免受母体排斥。ICP患者存在T淋巴细胞群的改变，母体免疫系统从Th2型向型方向偏移，细胞免疫功能增强，同种移植排斥反应增强，导致胚胎组织被母体排斥。胥银宇等研究发现孕鼠采用茵陈治疗后通过下调IL一2水平；上词水平使平衡状态向TH2细胞因子转化。
3菌陈对ICP的影响茵陈具有清利湿热、利胆退黄之功效，自古运用于黄疽、身痒等疾病治疗中，现代临床中茵陈已广泛应用于ICP的治疗。常用茵陈制剂主要有单味茵陈(如茵陈30g水煎剂)、复合茵陈汤剂(如茵陈、金钱草、栀子、五味子、当归、杜仲加减水煎剂)及各种复合茵陈注射剂(如茵栀黄注射液)。而临床茵陈复方水煎剂常用于个体化辨证施治，疗效确切。
3．1改善症状体征瘙痒、黄疽是ICP患者的主要症状和体征。戴钟英等报道250例ICP患者瘙痒开始于早期妊娠、中期妊娠及晚期妊娠各占1．2％、23．2％、69．2％，黄疸发生率为l5％。现代临床研究显示，ICP患者经茵陈治疗后瘙痒、黄疸可以部分或完全缓解。王芳等采用茵陈黄疸冲剂联合西药治疗ICP33例，并与西药组对照，结果两组治疗后皮肤瘙痒症状均较治疗前有明显改善，而治疗组改善程度优于对照组。
3．2改善生化指标ICP实验室检查可表现为谷丙转氨酶(AIJ)、谷草转氨酶(Asr)、总胆红索(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TaA)等指标的升高，甘胆酸(cG)是诊断ICP的敏感指标。研究认为liP患者血清cG、TBil、DBii水平较对照组明显增高，且产后出血及早产、胎儿窘迫的发生率亦增高，故可通过测定孕妇血清CG、TBil、DBil水平预测母儿预后。临床实践显示茵陈制剂治疗ICP，ALT、3．sr、0c、TBA、DBil等下降程度优于对照组。
3．3改善扛矩结局胎窘在患者中较为常见，其发生率国内报道为3．2％-13．6％，国外为22％-33％。临床研究己证实茵陈制剂可显著降低胎窘的发生率。羊水污染是胎窘的象征，可增加新生儿窒息、新生儿肺炎、缺血缺氧性脑病的发生率。张状金等采用茵陈蒿汤加减联合西药治疗ICPll5例，与西药组对照发现。实验组羊水污染的发生率为27．83％，较对照组59．29％有显著降低。不少学者用无负荷试验(NSr)，脐动脉血流收缩期与舒张期(s／D)比值测定来了解胎儿宫内状况。但结果不尽相同。不少学者认为NST异常且S／D比值≥3者提示胎儿预后不良。毛洁发现茵陈可使NST异常的发生率下降，但试验未提示茵陈有降低S／D比值的作用。此外临床研究还发现茵陈可明显降低新生儿评分≤7分(1min)的发生率。戴钟英等在1987年报道250例ICP平均孕周38．7周，早产34例，早产率13．6％，新生儿体重<25009者21例(8．20％)。茵陈可明显延长ICP患者的孕周，降低早产率，并且能有效增加新生儿体重。
ICP患者胎儿死亡常常是突然发生，其发生机制尚不完全清楚，大多数研究表明与两方面有关：一方面．胆汁酸引起胎盘结构、功能的病理变化，造成母一胎血氧交换、运输障碍，从而引起胎儿缺血缺氧；另一方面，胆汁酸、胆红素直接对胎儿产生毒性作用，使胎儿细胞能量衰竭，氧自由基损伤，细胞凋亡、死亡等。此外有研究表明，胆汁酸对未成熟的心肌细胞有毒性作用，可造成心脏自主神经活动失衡，导致心律失常，这可能也是ICP造成死胎死产的原因之一。大量临床实践已证实茵陈可明显减低ICP患者胆汁酸、胆红素水平，从而改善ICP患者的胎盘功能．降低对胎儿的毒性作用。毛洁采用茵陈制剂联合西药治疗ICP40例与西药组对照，结果实验组围生儿死亡率为5％，较对照组7．5％和曹玉莲报道的ice围生儿死亡率7．4％均有明显降低。茵陈还可改善新生儿状况，降低新生儿窒息率、围生儿病死率。
4副作用及不良反应传统及现代医学实践至今未发现茵陈有毒副作用，但茵栀黄注射液作为茵陈制剂，在使用过程中发现其不良反应较多，主要有过敏性皮疹、胃肠道反应、过敏性休克等。王佩珍等对358例使用者进行不良反应情况调查发现过敏性皮疹42例；胃肠道反应21例；畏寒、心悸6例；过敏性休克5例．其中死亡2例。其不良反应的原因与制作工艺有关．制剂中含致敏的杂质，过敏性皮疹多由此而发，静脉滴注的浓度过高或速度过快，均可导致不良反应，将浓度稀释或减速后，不良反应可减轻或消失。有部分不良反应与患者体质有关，故临床使用时要询问患者有无过敏史，使用时严密观察，防止不良后果发生。
5结语 现代研究证实茵陈作为清热利湿退黄药物治疗ICP疗效肯定，能改善临床症状体征、生化指标及妊娠结局。水煎口服剂有效、安全，但个体化及药物制作的过程受到时问、空间的限制是其不足之处．同时根据个体化进行组方治疗的优越性又使1cP治疗效果大大提高。其作用机制有待更深入地研究。
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