冬凌草科学研究获重大进展

　　冬凌草简介
　　1.冬凌草的发现
　　冬凌草在济源民间用以治疗“噎症”（食管癌）已有几十年的历史。据《济源县医药志》记载，该种草挂着冰霜，薄如蝉翼，遇阳光而不化，遇风沙而不落，当地称为“仙草”。
　　上个世纪７０年代，全国药材大普查，河南省医学科学研究所张覃沐教授在济源首先发现冬凌草后，会同中科院昆明植物研究所孙汉董教授，河南中医学院，河南医科大学，河南生物研究所等科研单位进行了多学科的研究。 1977年，冬凌草被收入《中华人民共和国药典》，并编入《全国中草药汇编》。
　　2.冬凌草的性状及药用价值
　　冬凌草系唇形科香茶菜属植物Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara 又称Isodon rubescens (Hemsl.) C.Y. Wu et Hsuan，学名碎米亚，它在冬季早晨，气温降至0℃以下时，其内含物与地面水蒸气在茎上凝结成如纸的冰片，卷曲成各种图案，远看像花絮一样，素雅可观，我国药植物学家为了确切地表示它的这一特点，故又名冰凌草、冰凌花、冻凌草。1972年，河南省医科所在济源县发现了冬凌草，在此之前，《本草纲目》中没有记载。此后，中国科学院昆明植物研究所等单位对其进行了大量的科学研究，冬凌草干燥的地上部分曾收载于《中国药典》1977年版一部。1991年我国卫生部批准将其干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。冬凌草主要分布于我国黄河流域及其以南广大地区。主产于河南济源县、信阳县、山西太行山鹤壁地区、陕西太白山区、四川南川县、贵州施秉县、习水县、遵义地区凤岗县。冬凌草味甘苦，性微寒，具有清热解表、消炎止痛、健胃活血、增强免疫及抗肿瘤等作用。冬凌草含有单萜、倍半萜、二萜、三萜等一系列萜类成分。冬凌草甲素是从冬凌草中提取出的一种有效成分，其化学结构为二萜类，具有多种药理作用。

冬凌草的科学研究进展
孙汉董院士  中科院昆明植物研究所，著名植物化学家

　　一、关于冬凌草的拉丁名
　　香茶菜属植物曾先后用过四个属名：Plectranthus,Amethystanthus,Rabdosia和Isodon。日本植物学家原宽先生（Hara）根据植物命名优先率的规定，于1985年将Rabdosia的名字改为了Isodon（Bentham）Schrader ex Spach(1840)；Kudo(1929)，Hara（1949和1985）。1988年我国植物学家李锡文教授（His-wen Li）亦同意用Isodon属名，他同时作了许多种的归并与组合：Taxonomic Review of  Isodon (Labiatae),Journal of the Arnold Arboretum,69(4),289-400,1988。
　　二、冬凌草的有效成分分析
　　一般来讲，黄河以北的冬凌草都含有冬凌草甲素和乙素，主要为7,20环氧型对映－贝壳杉烷类二萜化合物及其衍生物，将其作为药用资源是合适的；而黄河以南产的冬凌草的成分，则变化很大，有些冬凌草中甚至完全是C-20未氧化的对映－贝壳杉烷类二萜化合物，不含有冬凌草甲素，故在将其作为冬凌草药用资源时要慎重。
　　三、冬凌草甲素的抗癌活性及其作用机制的研究
　　1.诱导细胞凋亡
　　Orid 可抑制TNF-a / TPA对NF- B的激活作用。因此阻止NF- B在肿瘤细胞中的抗凋亡作用。orid抑制NF-kB的转录，并对其下游靶点比如COX-2及iNOs的表达具有良好的抑制活性。冬凌草甲素可以影响NF-kB从胞浆到细胞核中的定位转移，但却不引起其抑制结合蛋白IкB-α的磷酸化和降解。化合物作用于NF-kB 的p65和p50亚单位上位点而非DNA结合位点。
　　对细胞凋亡信号通路的影响：诱导细胞色素c的释放，激活caspase介导的细胞凋亡途径；阻断抗凋亡通路AKT，影响ERK、 p38 MAPK /JNK 信号通路；通过阻断EGFR 和其下游Ras/Raf/ERK 信号通路而诱导细胞凋亡；下调 Bcl-2、 Bcl-XL表达,并上调 Bax、Bid表达；下调抗凋亡蛋白IAP的表达。
　　2.抗血管生成作用
　　抑制酪氨酸激酶活性，降低血管表皮生长因子受体 (EGFR)及其磷酸化蛋白的表达。
　　3.对端粒酶活性的影响
　　下调K562细胞的端粒酶活性；抑制肝癌细胞BEL-7402的端粒酶hTERT mRNA的表达水平，明显降低端粒酶活性。
　　4.细胞周期特异性
　　在表达野生型p53的LNCaP细胞中引起G1期阻滞，在表达突变型p53的DU-145细胞中则引起的是G2/M期阻滞。
　　5.抑制DNA、RNA和蛋白质合成，且对DNA合成的抑制早于对RNA合成的抑制。
　　6.免疫促进作用
　　Orid可以协同清除肿瘤凋亡细胞，同时促进患者的免疫功能，即激活巨噬细胞抗肿瘤免疫效应。orid增强U937细胞对凋亡小体的吞噬作用，其吞噬机制是通过激活PTK和PKC激酶，导致下游ERK途径活化，从而增强吞噬过程 。
　　7.与其他抗癌药物的协同作用
　　与顺铂联用，使顺铂的细胞毒活性增强，可减少顺铂的临床使用剂量；与博莱霉素联用，在体外协同杀伤肿瘤细胞，体内实验表现协同抑制肿瘤细胞的DNA合成；同时对骨髓细胞增殖无明显抑制作用。
　　8.抗氧化作用
　　冬凌草甲素不仅具有抗肿瘤作用，而且进一步的研究证明它可清除氧自由基(O2-)和羟自由基(·OH)，提示冬凌草甲素具有抗氧化作用。

　　游松教授  沈阳药科大学生物制药系主任
　　冬凌草甲素诱导U937细胞凋亡及增强吞噬凋亡小体作用研究结论：
　　1.抗肿瘤作用
　　实验结果表明，冬凌草甲素对U937细胞有明显的细胞毒活性，抑制细胞生长呈明显的时间和剂量依赖性。形态学方法、核荧光染色及DNA片段化分析实验证实了冬凌草甲素诱导U937细胞死亡机制为诱导细胞凋亡。
　　2.其他作用
 　　抗菌作用被誉为“中药里的盘尼西林”。
　　抗突变作用。
　　抗氧化作用。
　　镇痛作用。

　　周光飚博士  中科院广州生物医药与健康研究院肿瘤分子靶向疗法研究室（主任）、上海血液学研究所
　　我们通过研究冬凌草甲素的抗白血病作用，得出如下结论：冬凌草甲素有明确的抑制肿瘤细胞生长、增殖并诱导其凋亡的活性；冬凌草甲素可靶向作用于AML1-ETO融合蛋白，使其发生降解；对小鼠白血病模型，冬凌草甲素具有明确的治疗作用，且其毒副作用较轻。课题组的只要研究人员来自上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室及中科院广州生物医药与健康研究院，主要研究人员包括周光飚、亢卉、王兰、高丽、陈赛娟、王振义、陈竺等。

　　王瑞林  教授  郑州大学第一附属医院肿瘤中心
　　经376例临床疗效研究证明，冬凌草粗制剂（不包括冬凌草甲素的临床结果）对食管癌、胃底贲门癌、原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌及膀胱癌等均有一定客观疗效。
　　冬凌草的疗效特点
　　基础与临床研究证明有抗肿瘤作用，而与化疗药物相比，缓解率（CR+PR）较低，但临床受益率（CR+PR+MR+SD）较高，不良反应较微，可长期应用，生存时间较长，尤其适合治疗食管上皮重度增生及早期食管癌。
　　冬凌草的化放疗增敏作用
　　临床证明冬凌草甲素（orldonin）注射剂的疗效高于粗制剂。Orldonin为CCNSA，但对周期中细胞作用更强。由于可阻止细胞有丝分裂，是C2+M期细胞堆积，引起部分同步化，与G2、M期敏感药物及放疗合用可产生同步化增敏作用，并已得到临床证实。

济世药业倾力打造冬凌草国内外第一品牌

　　道地药材 确定国家地理标志产品保护
 　　大量的科学研究确定冬凌草味苦，性寒，为唇形科香茶菜属植物碎米桠（rabdosia rubescens (hemel.)hara）的地上草质部分，香茶菜属（rabdosia （bl.）hassk）植物全世界约有150种，我国有90种和21个变种，河南有9种和1个变种。但目前作为冬凌草入药的只有碎米桠一种。该种广布于我国黄河流域，主产于河南济源太行山区。同时研究证明：冬凌草中有大量的对映-贝壳杉烷类二萜化合物提取物，其中具有显著生理活性的冬凌草甲素、乙素为冬凌草抗肿瘤和杀菌作用的有效成分，通过对沿太行山区一带冬凌草的甲素、乙素提取结果表明济源产的冬凌草中甲素含量最高。
　　济源冬凌草地理标志产品保护经国家质量监督检验检疫总局审查合格,于2006年4月发布了批准公告,予以保护。国家对济源冬凌草实施地理标志产品保护,保护范围为济源市克井镇、承留镇、五龙口镇、邵原镇、下冶乡、思礼乡、王屋乡等7个乡镇现辖行政区域,相关产品获准使用地理标志保护产品标志。
　　专家关注 成为全国冬凌草研发中心
　　天生丽质的济源冬凌草多年来吸引了全国各地顶尖专家学者关注的目光。他们或躬耕于王屋田野，尝试冬凌草规范化种植；或埋头于实验中心，研发冬凌草系列新产品。济源已经成为当仁不让的全国冬凌草研究中心，而且硕果累累——
　　中科院院士、国内冬凌草研究专家孙汉董呕心沥血，利用现代科技手段对“济源冬凌草”品质进行量化分析，得到了济源冬凌草甲素、乙素的准确含量，使济源冬凌草的优良品质有了可靠依据。
　　历时5年的国家“十五”重大科研计划“冬凌草规范化种植”，于２００５年通过国家科技部验收，取得了“济源冬凌草”从栽培、种植到收割、储存的全过程标准化和指纹图谱识别，郑州大学承担的国家“８６３”重大科研项目“冬凌草抗癌粉针剂研究”正在有条不紊的进行中，最近又从上海传来喜讯，上海交通大学瑞金医院的冬凌草防癌抗癌研究取得突变性进展，有关论文在著名的Blood上发表……。
　　在世界卫生组织对人类滥用抗生素屡屡提出严重警告之时，有中药抗生素之王称誉的济源冬凌草将为我们开辟出一个健康用药的新天地……
　　济源市委、市政府对冬凌草产业的开发十分重视。市委书记段喜中多次要求以科学发展观为指导，把冬凌草产业发展放到济源产业结构调整的重要战略位置上去对待，把冬凌草系列产品打造成为济源的一张对外开放的崭新名片。
　　为了进一步搞好济源冬凌草的深度开发，做大做强冬凌草产业，济源市委、市政府专门筹备召开了这次济源冬凌草国际学术及产业发展研讨会，希望以此为平台，加强冬凌草研究成果交流，加强产学研的合作，更加深入、广泛地利用王屋山下神奇的冬凌草资源，为济源的经济发展做出贡献，为中国中医药事业的发展做出贡献，为造福人类的健康做出贡献。
　　长期从事冬凌草研究开发的中国科学院昆明植物研究所孙汉董院士、中国科学院上海药物研究所丁健所长、中科院广州生物医药与健康研究院周光飚博士、中国军事医学科学院乔善义博士、香港冬凌草研究专家韩全斌博士、北京中日友好医院首席专家晁恩祥教授、国家中医药管理局港澳台中心主任王承德教授、河南省科学院高增义教授、郑州大学药学院刘宏民院长、郑州大学附属医院肿瘤科王瑞林教授、河南中医学院药学院陈随清教授等二十余名专家学者与会。沈阳药科大学也派代表参加了研讨。研讨会还专门邀请了国家中医药管理局房书亭副局长、河南省发改委、河南省农业厅、河南省科技厅、河南省食品药品监督管理局、河南省中医管理局、河南省食品药品检验所等领导参加。
　　制定国标　系列产品皆为全国领头羊
　　济源冬凌草品质可谓全国之最，其冬凌草系列产品在全国也无出其上者。
　　济世药业有限公司以开发生产冬凌草系列产品而闻名于世，他们生产的冬凌草片、冬凌草薄膜衣片、冬凌草糖浆、复方冬凌草含片为国药准号产品，特别是复方冬凌草含片，为全国独家产品和国家“年产27亿片高科技项目”。
　　该公司生产的冬凌草片获得“药用植物及制剂进出口绿色行业标准品质证书”和中华人民共和国卫生部颁发的“中药保护品种”证书；复方冬凌草含片荣获“第四届全国抗衰老科学技术大会”暨“首届中华抗衰老精品博览会”优质产品金奖，被确认为中国公认名牌产品。
　　2006年5月，国家药典委员会在提高行动药品标准计划中，济世药业受河南省药品检验所指定承担了“冬凌草片、复方冬凌草含片、芩桂咳喘宁胶囊、冬凌草糖浆、宁神补心片、感冒退烧片”等六个品种国家质量标准的制定。他们在生产过程中，采用热回流连续抽提技术，最大限度地提取了冬凌草甲素、乙素等抗肿瘤和抗菌消炎成分，是惟一一家率先采用低温40度、烘干3小时的微波干燥技术，彻底抛弃了传统的真空干燥10小时、烘干温度80度的干燥技术，最大限度地压缩了提取时间，保护了药物的活性成分。其冬凌草系列产品的生产工艺和质量标准在全国首屈一指。
　　济世药业有限公司位于河南省济源市。济源古属怀庆府，是古代长江、黄河、淮河、济水“四渎”之一济水的发源地，是传说中愚公的故里。这里是驰名中外的“四大怀药”原产地和有中药抗菌消炎之王冬凌草的原产地。境内道教圣地“天下第一洞天”王屋山神秘莫测。王屋山自古以来就是天然药库，唐代药王孙思邈常年在王屋山采药行医，在王屋山阳台宫著就医典《千金要方》。全国著名的“小浪底”水利枢纽工程就座落在这里。   
　　济世药业有限公司创建于上世纪初，悠久的中成药生产历史既积淀了传统中药炮制之精华，又融汇了中药现代先进科学技术，主要生产经营片剂、蜜丸、冲剂、胶囊剂、浓缩丸、糖浆剂、保健食品等十多个剂型的100余个品种。济世药业在全国率先采用微波真空干燥技术，保证了原药材的活性成分，并采用超声波提取技术，最大限度地提取了原药材的有效成分，提高了生物利用度。产品以工艺先进，品质优良而著称。
　　济世药业秉着“济世良药，成就健康”的宗旨，始终坚持“以诚为本、质量第一”的经营方针。生产的药品药材道地、质量上乘，被国家医药管理局评为“质量效益型先进企业”，“啄木鸟”质量管理小组,多次荣获国家质量最高奖。公司不断强化质量管理，注重人才培养，走科技兴企之路，近年来创出了“济药牌”三黄片、复方冬凌草含片、国家中药保护品种冬凌草片、健胃消食片等一批名优产品；在河南医科大学和河南中医学院设立了200万元“济药科研奖励基金”；自行研制开发了国家三类新药——苓桂咳喘宁胶囊，并被确定为国家中药保护品种，新药研发已形成储备一代、研究一代、开发一代的良好格局。
　　济世药业是全国最早通过国家GMP认证的企业之一，是国家认定的高新技术企业，生产的济药牌冬凌草片、复方冬凌草含片等系列产品被认定为河南名牌产品。济世药业依托天然药库“怀药之乡”和国家原产地保护产品济源冬凌草的地产优势，建成了全国第一条浓缩丸生产线，研发和生产了冬凌草十余个系列产品。目前生产的济药牌冬凌草糖衣片、薄膜衣片、复方冬凌草含片、冬凌草糖浆、冬凌草胶囊、冬凌草冲剂、中国冬凌茶等系列产品，品质上乘、疗效显著，深受广大消费者青睐，市场占有率极高。
　　济世药业在药界朋友和广大消费者的关爱下，正全力打造济源冬凌草绿色抗生素第一品牌，倾心缔造济源冬凌草抗菌消炎天然王国，济世良药将更好地造福于全人类！让我们携手，开启财富之门，共同迎接市场辉煌！

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