探析牛黄替代品背后的故事

探析牛黄替代品背后的故事

    为解决天然牛黄稀缺的现状，我国在牛黄替代品的更新道路上一直努力着，在近半个世纪内，牛黄替代品就更新了三次。直到体外培育牛黄的成功，才使牛黄替代品真正有了质的突破。

2004年1月21日，对医药行业来说无疑是一个值得铭记的日子。在这一天，国家食品药品监督管理局发出了《关于牛黄及其代用品的通知》，明确规定：对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代(详见1月31日本报一版)。

此《通知》在医药产业界引起了不小的震动，业内人士无不拍手欢庆，但业外人士却有些迷惑不解，不知国家食品药品监督管理局为何下发这一《通知》，更不明白这一《通知》为何引起这么大的震动。为了还公众一个明白，记者进行了深入采访。

现状：牛黄资源日益稀缺

牛黄就是牛的胆囊结石，少数为胆管或肝管的结石，具有清心、祛痰、开窍、凉肝、息风、清热解毒等功效，用于热病神昏、中风痰迷、惊厥抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮等症，是几千年来历史所证明疗效确切的传统中成药物。千百年来，牛黄一直靠宰牛取得，获得概率只有千分之一二，因而弥足珍贵，故民间素有“千金易得，牛黄难求”之说。

天然牛黄又是多种名贵中成药的原料，国家食品药品监督管理局已下文规定“安宫牛黄丸”、 “片仔癀”等 42种名贵中成药必须用天然牛黄作君药配制。根据中华人民共和国卫生部颁布的药品标准统计，用牛黄做原料的国家标准药品共有650多个品种，其中大部分品种以天然牛黄为主要原料。《中华人民共和国药典》(2000年版)中含牛黄的品种共36个，其表述用的均为牛黄；在原部颁标准中含牛黄的品种有300多个，其表述用牛黄的品种有270多个，直接表述用人工牛黄的仅30个品种；地标转国标的含牛黄的品种有近300多个，其表述用牛黄的品种有260多个，直接表述用人工牛黄的也只有30个品种。

由于功效显著，牛黄类中成药在国内外市场上的销量不断上升。目前，我国医药行业年消耗天然牛黄约5000多公斤，用于生产高档品牌中成药，而其潜在市场容量大约在200吨左右。但根据我国黄牛的存栏数和牛胆结石症的自然发病率估算，我国天然牛黄每年的产量最多只有400-700公斤左右。根据联合国粮农组织(FAO)公布的数字，我国现有牛1．05亿头，其中水牛2221．7万头，黄牛1400万头。天然牛黄中达到标准可以入药的主要为黄牛形成的牛黄，而且牛胆石症的自然发病率平均为0．21％，一般每头牛身上的单颗天然牛黄也只有3—5克，因此可以估算出我国天然牛黄每年的产量为432公斤到720公斤。

由于国产天然牛黄来源极其有限，在2002年以前，我国医药产业每年消耗的5000多公斤天然牛黄90％都依靠进口，以每公斤20万元计算，国家每年须花费近亿美元用于进口牛黄。据了解，北京同仁堂、天津达仁堂、福建漳州制药厂等著名老字号药品出口企业，在2002年7月以前，每年要从国外进口大量天然牛黄，用以生产“安宫牛黄丸”、“片仔癀”等传统名特中成药。

为了防止牛海绵状脑病(简称疯牛病)通过牛黄等用药途径的传播，原国家药品监督管理局于2000年和2001年相继发布了《关于加强牛源性药品进口管理有关问题的通知》和《关于禁止药品、生物制品生产中使用疫区牛源性材料的通知》，对牛源性药品的进口及药品、生物制品生产中使用牛源性材料问题做出了明确的规定。为进一步加强牛源性相关药品的监督管理，保障临床用药安全，2002年7月10日原国家药品监督管理局又发布了《关于进一步加强。牛源性及其相关药品监督管理的公告》，公告中明确提出：“自本公告发布之日起，禁止使用进口牛源性材料制备中成药，如天然牛黄、牛胆膏、牛骨粉等”，从而使牛黄资源更为稀缺。

一方面是含天然牛黄的中成药市场持续看好，需求量逐年增长；另一方面，在国产牛黄资源已非常匮乏而 90％依赖进口的情况下，我国政府出于安全考虑，又不得不禁止天然牛黄进口。这对以牛黄为原料药的药品生产企业来说，无疑是雪上加霜，而供需矛盾的严重失衡，必然导致走私和假．冒伪劣牛黄充斥市场。武汉大鹏药业公司今年对市场上天然牛黄的来源进行了一次调查，发现很多出售牛黄原料药的供货商均在出售走私牛黄，但在询问其货物来源时，得到的回答却是进口。在天然牛黄已经被国家明令禁止进口的情况下，这种进口不言而喻。据悉，目前我国市场上的天然牛黄大约4000公斤左右是走私牛黄及一些假冒牛黄，其余不足1000公斤的天然牛黄主要靠国内零星收集，因而品质参差不齐。

行动：限制出口加快培植

面对天然牛黄供需矛盾日益严重的问题，我国政府也出台了一系列政策法规，以缓解天然牛黄资源紧缺问题。经国务院批准，1992年12月21日对外经济贸易部发布了《出口商品管理暂行办法》，明确规定任何企业不得经营出口的货物中包括“国内特别紧缺的天然牛黄”；2001年，该部第 19号公告公布的《禁止出口货物目录》中也明确规定牛黄不得出口。

针对牛黄的珍贵和稀有，医药专家更是期望通过找到一种较为科学的方法，获得与天然牛黄相似的原料药物，以替代天然牛黄，填补市场空缺。人工牛黄粉正是在这样的背景下产生的。卫生部在1994年12月31日发布的《关于重新修订人工牛黄质量标准加强人工牛黄审批管理的通知》中明确指出，卫生部1972年颁布的人工牛黄质量标准，批准人工牛黄作为牛黄原料的部分替代用品，就是为缓解“牛黄长期紧缺的问题”。但一个不争的事实是，人工牛黄粉不可能真正缓解牛黄资源的稀缺问题，并且，牛黄原料的稀缺使它的应用和开发受到严重阻碍。

然而，由于资源的匮乏，目前国内大部分制药企业生产的牛黄类中成药只能采用牛黄粉替代天然牛黄，但人工牛黄粉无论是成分、结构还是药效等都与天然牛黄相去甚远。存在的问题主要体现在以下几个方面：一是天然牛黄是牛的胆结石，是机体内复杂的理化、生理过程形成的有机化合物，而人工牛黄粉只是胆红素、胆酸、胆固醇、无机盐、猪去氧胆酸和凝粉等几种物质简单配制在一起的混合物；二是人工牛黄粉的成分猪去氧胆酸与牛黄中的去氧胆酸有着天壤之别；三是人工牛黄粉胆红素含量仅为0．7％，远远低于天然牛黄35％的含量标准，功效大打折扣是可想而知的；四是人工牛黄粉缺少天然牛黄应有的其他成分，如牛磺酸、多种氨基酸等，使得配置的药方根本达不到天然牛黄的效果，这也是最重要的问题；五是人工牛黄粉的药理、药效无法与天然牛黄相比，还出现一些天然牛黄所没有的副作用，如眩晕、恶心、呕吐等。所以，日本等东南亚国家明令禁止进口含人工牛黄粉的药品。同时人工牛黄本身的质量状况也十分令人担忧， 1998年11月15日在长沙召开的全国人工牛黄协调会上，有资料显示，合格的人工牛黄生产量仅占市场需求量的20％左右。

为解决牛黄资源紧缺问题，近几年来，云南、内蒙、陕西、广东、山西、河南六省的药材生产、科研等部门进行了在牛的胆囊中培植牛黄及药化、药理质量检测等方面的研究。为使“培植牛黄”早日应用于临床，卫生部药政局于1989年7月在云南召开了“培植牛黄”药用审评会，与会的中医药专家及部分省(区)药政、药检人员对六省九个单位申报的“培植牛黄“资料进行了全面审评，认为“培植牛黄“内在质量与天然牛黄基本相同，可供药用。但由于培植牛黄中胆红素的含量相差较大，因此，1990年 2月20日，卫生部在《关于下达“培植牛黄“暂行管理办法的通知》中明确指出，为保证临床疗效，特规定“培植牛黄“中胆红素含量为35％以上 (含35％)的，可供临床急重病症中成药品种使用；胆红素含量在18-35％的，只能供非急救成药配方用，胆红素含量在18％以下的不可供药用。

但又一个难题摆在了大家面前，即在黄牛的身体内部接种，需要半年到一年才能从牛体内取出，虽然技术可行，产品质量还算稳定，但却无法实现产业化，产品只能是有行无市。

趋势：体外培育前景广阔

正因为此，我国科研人员攻坚的步伐从没有停止过。华中科技大学同济医学院蔡红娇教授历经30余年矢志不渝艰苦研究体外培育牛黄，她结合传统医药学和现代生物工程技术，终于成功研制出优质牛黄，不但解决了市场对牛黄原料的大量需求和天然牛黄资源稀缺的矛盾，而且还使传统名贵中药材实现了工业化大生产以及对中药有效成分实行准确控制的重大突破。1997年，卫生部批准体外培育牛黄为中药一类原料药，蔡红娇因此被誉为“牛黄之母”，2003年受到党和国家领导人的接见。   

体外培育牛黄是运用现代生物工程技术，在牛体外培育的一种生物优质牛黄，其技术参数、质量指标、功能及主治与天然牛黄一致。经过对其进行药检，及采用双盲法对其在三省7家医院进行的1850多例临床实验结果表明，体外培育牛黄质量上完全达到我国药典要求，其疗效和性能非常接近甚至超过天然牛黄，且主要药理成分比天然牛黄稳定，是天然牛黄的理想代用品。1993年，该研究获国家发明专利；1997年，获国家一类中药新药证书，成为建国以来湖北省惟一被国家批准并拥有自主知识产权的国家一类新药；2002年，又获国家技术发明二等奖、湖北省科技进步一等奖。

2003年9月19日至20日，国家药典委员会组织国内知名权威专家王永炎、周超凡、高学敏、张伯礼、季绍良、姚达木等10名著名中医药专家专程到武汉进行现场考察认证，专家一致认为：“体外培育牛黄工艺成熟，质量稳定，安全有效，与天然牛黄可以等同使用。”

2003年11月14日，国家药典委员会向国家食品药品监督管理局提交了一份《关于尽快解决牛黄系列产品在中成药处方中合理使用问题的请示》，请示中这样写到：今年以来，我们受国家食品药品监督管理局委托，对牛黄系列产品在中成药处方中的使用问题组织有关专家进行了多次研讨论证。专家们认为：一、在中成药制剂的处方中，凡含天然牛黄的中成药，体外培育牛黄、体内培植牛黄与天然牛黄均可等量投料使用；二、按国家药品标准管理规定，在药品使用说明书中必须写明所使用的是何种牛黄，同时相应修订国家药品标准，使其名符其实，确保临床效果和质量可控；三、为确保中医药的可持续发展，今后尤其要对濒危动植物药材资源替代品的研究与应用制订鼓励政策，并大力推动医药原材料高新技术成果产业化；四、为确保临床效果及用药的安全有效，建议今后中药新药研究中尽可能推广使用体外培育牛黄或体内培植牛黄。

国家药典委员会在综合了各专家意见后，希望国家食品药品监督管理局尽快予以解决天然牛黄、体外培育牛黄、体内培植牛黄及人工牛黄在中成药处方中合理使用的问题，以确保人民群众用药需要，促进中医药的可持续发展，推进医药高新技术产业化，为我国医药卫生的健康发展做出新的贡献。国家食品药品监督管理局在经过认真研究后，2004年1月21日发出了《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》。

在天然牛黄的产生几率只有千分之一二，  企业被迫使用低档次牛黄，根本无法对老品种进行二次开发的背景下，体外培育牛黄的技术无疑对牛黄用药品质的提升和牛黄新药的开发提供了广阔的空间。因为体外培育牛黄生产遵循严格的药理机制及质量控制标准体系，与国际公认的水平接轨，技术含金量高、附加值高，另外科技含量高，其工艺、质量、中药包装、临床研究也和国际接轨。国际上有的国家立法规定动物的排泄物和病态组织不能入药，欧盟国家也规定动物的内脏不能入药，而体外培育牛黄是高科技生物技术产品，它将不受这些规定的限制，这对于牛黄类中成药进入国际市场至关重要。

据悉，“体外培育牛黄产业化”目前已经被国家发改委、科技部、湖北省和武汉市列为重大项目，围绕这一项目，国家、地方和企业累计投资已达1．6亿元人民币。购买了这项技术专利权的武汉大鹏药业公司，已建成通过国家GMP认证且能规模化生产体外培育牛黄原料药及其制剂的生产基地。据该公司总经理石聿新介绍，体外培育牛黄形成规模化生产后，第一期生产能力即可达5000公斤，不仅能基本满足市场需求，而且价格大幅下降，每公斤只需6万元左右。

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