中医“癌毒” 理论的研究进展
随着恶性肿瘤发生率的逐年上升，“癌毒”理论已成为中医界日益关注的焦点，其主要成因为人体微观环境的阴阳失衡；而现代医学亦指出细胞周期紊乱和检查点通路的功能失调是恶性肿瘤产生的共同特点，两者有着高度统一性。原癌基因的扩增、抑癌基因的失活以及功能性蛋白的异常等均可以归入癌毒因子的范畴，为中医对恶性肿瘤的研究和治疗开拓了新的思路。
1 “癌毒”概念的形成
1．1 古代对癌毒的认识：首次出现“癌”的概念是《仁斋直指方论•发癌方论》，书中描述了古人对癌的观察。古代医家认为，正气不足、气血亏虚是癌发生的决定性因素。《外证医案汇编》云：“正气虚则为岩 ”。《医宗必读》认为“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。说明正气不足是肿瘤发生的主要内在因素。《景岳全书》中提到：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病 。
1．2当代对癌毒的认识：随着实践经验的积累，越来越多的医家对癌“正虚邪实”病机的认识，由“正虚”为主导，发展成“邪实”为主导 。并因癌的发病峻烈、预后不佳，与“毒邪”相似而将“邪实”归于“毒”的范畴，形成“癌毒”理论。如朴炳奎认为，肿瘤的强侵袭性、快进展性、重消耗性、易转移性和高致命性充分体现了“毒”的特性 。李忠等 认为，癌毒不同于一般的六淫邪气、内生五邪，而是各种致病因素长期刺激、综合作用产生的特殊毒邪，其两个重要特点为耗散正气与扩散趋势。孙佳芝认为，恶性肿瘤病因病机中正虚、邪实并存，二者互为因果，即肿瘤的发生、发展以“人身之本”正气亏虚为条件：以“病邪之本”癌毒侵袭为发生的根本，二者缺一不可 。“癌毒”将癌与普通疾病区别开来，正气不足是相对于癌毒旺盛难以与之抗衡的状态，并非产生癌的决定因素。七情内伤、饮食不节以及具有致癌性的射线、吸烟、辐射等是激发癌毒生成的因素，带有或然性。
1-3 “癌毒”的具体概念：医家各持己见。顾恪波和何立丽 认为，邪毒内生是恶性肿瘤发病的关键病机(或普通疾病向恶性肿瘤演变的病情机转之关键)，恶性肿瘤是由各种内外致癌因素激发人体产生“内生毒邪”诱发的，并不是各种内外致癌因素直接侵害人体。周仲英 认为，癌毒是导致肿瘤发生的特异性致病因子，对人体有明显伤害的病邪，具有增生性、浸润性、复发性、流注性等特性。凌昌全 将“癌毒”定义为机体在失衡情况下产生的“已经形成和不断新生的癌细胞或以癌细胞为主体形成的积块”，认为癌毒是引起恶性肿瘤的根本原因，癌毒与瘀血、痰湿一样，既是病病理产物，又是疾病进一步发展的继发病因。孙秉严认为，“癌毒是体内的致癌物”，只有当体内有了癌毒，加上六淫、七情、劳伤或其他因素诱发才可能发生癌。吴勉华和程海波认为，癌毒内郁是病机之关键。由于外感六淫邪毒、内伤七情、饮食劳倦等长期作用，使气血阴阳失和、痰浊瘀血内生，邪盛变生“癌毒”。“癌毒”与痰瘀互为孳生、搏结而引发癌。张云鹏等 指出，癌毒的来源与生活方式有关，如烟草中的污染毒素、职业环境中的化学毒素，生活环境中空气、水、土壤污染毒素等。
1．4对癌毒致病特点的认知：目前医家对癌毒致病特点的认知基本一致，概括为癌毒自体内而发，实体表现为异常增生，其性峻烈，耗伤正气，善于播散，难以根除。安国辉等 将癌毒的致病特点概括为“劫掠精微，耗伤正气，阻滞气机，凶险难愈，传舍为患”。舒鹏和刘沈林 认为，痰与癌毒有关，痰可视为癌毒之前期病变，亦可为癌毒之病理产物。顾恪波和何立丽聃 认为，癌毒致病的特点属“阳邪”致病，特性为“热毒”。黄学武和代兴斌 、孙韬等 认为，癌毒寒热性质是毒邪和机体相互作用的结果，有热毒，也有寒毒。王笑民和张青u副认为，癌毒既有隐伏缠绵暗耗等属阴的一面，又有暴戾杂合多变等属阳的一面，阴阳两类特性交叉并见，决定了癌毒的难治性。岳小强 认为，作为癌细胞具有“一病一毒”的特点，不同类型的癌毒其病机必然具有自身特点，如肝癌癌证候多偏热、前列腺癌则常兼寒、乳腺癌临床病理多兼痰等。贾小强等L20J认为，癌毒在形成大肠癌的早期阶段即有播散趋势，随着病情进展，正气愈虚、癌毒扩散转移趋势愈盛。吴勉华和程海波 则注重癌毒阻碍经络运行导致津液留结为痰、血液停留为瘀，与痰瘀搏结形成肿块，发生癌痛。
癌变是一个多因素、多基因、多途径、多阶段的复杂过程，也是遗传学改变的结果。通过病毒癌基因、人原癌基因和肿瘤抑制基因的研究发现，癌症是遗传学疾病，细胞的繁殖与死亡、机体免疫机制对肿瘤的抑制与肿瘤对宿主免疫功能的遏阻、癌基因与抑癌基因等互相
平衡的因素失衡，是癌产生的根本原因 。基因失去稳定性、细胞周期失调，均是肿瘤细胞的主要特点。这种原癌基因和抑癌基因的对立统一、基因的扩增与凋亡、蛋白质的激活和降解、细胞周期的进展与暂停，与“阴阳理论”有着高度统一，只有阴阳维持一定范围内的平衡，保持“阴平阳秘”，才能维持正常且稳定的生理功能。一旦这种平衡被打破，便会导致癌毒的从无到有、从微到著的发展，最终形成恶性肿瘤。
2 DNA损伤检查点通路失调是癌毒产生的重要环节
2．1 DNA损伤检查点通路：有机体的DNA经常受到内源或外源因素(如自由基、紫外线等)影响而致结构变化，不仅染色体基因完整性受到破坏，还可能导致正常细胞功能失调，发生恶性改变 。在长期进化过程中，有机体为了维持正常的结构和功能，形成了一系列应对这种损伤的机制，如DNA损伤检查点反应在细胞分裂过程中起监控作用，可产生包括细胞周期阻滞、凋亡和分化等在内的多种细胞反应，使细胞周期进程与DNA修复或细胞凋亡有机协调，保证基因组复制和分离的准确性，确保遗传完整性，是抑制肿瘤生成的重要机制。真核细胞内主要存在G1／S、G2／M和纺锤体装配三个检查点，其中G2／M最关键且机制复杂，可通过许多信号通路介导发生，包括P53通路、毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)和共济失调毛细血管扩张性Rad3相关蛋白(ATR)通路及后来发现的丝裂原活化蛋白激酶p38通路等 。随后进一步激活下游的主要效应激酶Chk2／Chkl(checkpoint transducer kinase$)以及许多与细胞周期、DNA复制、DNA损伤修复及细胞凋亡等过程相关的蛋白质因子如肿瘤抑制蛋白p53、p21、乳腺癌易感基因蛋白BRCAl、断裂综合征蛋白Nbsl、贫血蛋白FANCD2、细胞周期分裂蛋白家族CDC25等实现细胞对DNA损伤的高度协调反应 。
2．2与检查点通路相关的系列癌毒因子：包括损伤感应、信号传递及信号效应三部分组成的检查点反应过程精密、复杂，任何一个环节发生异常均导致DNA损伤检查点通道的功能失于调节，细胞周期异常运行，DNA完整性和稳定性受到破坏，细胞发生恶变。目前认为，检查点通路的感应器、传导器、效应器发生异常均会导致基因稳定性下降，为恶性肿瘤产生和发展的必要因素。如ATM、p53、或p21缺失，甚至ATR或CHKl单倍体不足的小鼠体内均会产生癌细胞 。这些抑癌因子的缺失或变异导致检查点功能降低，使异常细胞周期保持运行，导致细胞恶性增生，这一过程可理解为人体微环境内正气不足以应对邪气。目前关注原癌基因如Cdc25A 、C-myc 异常表达直接促进异常细胞周期越过检查点通路继续运行，是邪气内盛，正不胜邪，癌毒内生的过程。可以划入中医癌毒因子的范畴。当然，癌毒的发生和发展远不止这么简单，一些抑癌基因本身也是原癌基因，突变产生的癌基因会促使癌毒的生成如p53、BRCAl[27-28]其他原癌基因对检查点通路上的靶点产生影响也可致癌[39-30]。但检查点通路功能正常与否，人体微环境内抑制、促进癌毒生长的力量能否平衡，决定着细胞周期能否顺利进行。
2．3新型癌毒因子Dub3： 近年来，基因的翻译后修饰也成为恶性肿瘤研究的新靶点。如CDC25A磷酸酶不仅是检查点反应的重要成员，直接参与恶性肿瘤的发生、发展、转移并提示其预后不良，还与很多原癌基因相关，是肿瘤治疗的热门 靶点 。但其基因并无扩增迹象，mRNA亦无相应增多。研究发现，是其蛋白降解途径受到抑制，从而细胞内水平异常增高。这一过程由去泛素化水解酶Dub3主导 。基于阴阳学说，DNA损伤致遗传性能变异为邪，细胞DNA损伤检查焦和修复功能则为正，正邪互相作用，保证机体遗传信息的完整性；而检查点在发现损伤信号时，对CDC25A进行泛素化使其失去活性，从而暂停细胞有丝分裂周期，与Dub3对CDC25A去泛素化，使其水平上升，加速细胞周期进程，也是一阴一阳的相应关系。若阴阳平衡，则细胞周期、检查点反应正常，遗传信息得以完整保存：若阴阳失衡，则致细胞异常变化及增生致癌毒形成。可见，Dub3通过对蛋白翻译后修饰产生致癌性的新型癌毒因子，值得关注。
3结语
综上所述，癌病的发生可总结为包括一系列癌毒因子的作用导致细胞周期和DNA损伤检验点在内的人体微环境阴阳失衡，癌毒内生，耗伤正气，起初因正气尚有御敌之力，症状不明显，待癌毒迅猛发展，正气不足与之抗衡时，便表现出一系列临床症状，气滞血瘀痰凝，并与癌毒胶着，而致癌病不断进展。因此，要加强对“癌毒”理论的探讨，开拓中医防止肿瘤的新思路。关注不同癌毒因子在不同中医证型中表达特点的同时；在治疗方面要加强“祛邪”、“扶正”，达到平衡阴阳的最终目的。
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