中医药治疗失眠症作用机理研究进展
核心提示： 失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验 ，主要表现在睡眠时间、深度的不足以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或睡而不酣，时睡时醒，或醒后不能再睡，重则彻夜不眠。失
失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验 ，主要表现在睡眠时间、深度的不足以及不能消除疲劳、恢复体力与精力，轻者入睡困难，或睡而不酣，时睡时醒，或醒后不能再睡，重则彻夜不眠。失眠发生率高，且长时间的失眠会影响人正常的生活、工作、学习与社会交往等，因而受到广泛关注 。中医学将失眠称之为“不寐”、“不得眠” 、“目不瞑”、“不得卧”。中医药对失眠症的治疗效果良好 ，对其作用机理亦有较为深入的研究，主要体现在以下几个方面。
1调节中枢神经递质
近年来对与睡眠一觉醒节律有关的神经递质的研究成为了一个热点，而且不断有新的睡眠相关神经递质被发现，并且研究表明这些递质在保持睡眠一觉醒节律正常调节以及在睡眠一觉醒节律紊乱过程中均起到了相当重要的作用 。而很多研究发现，中医药治疗失眠症也通过调节这些神经递质而发挥作用。
刁远明等采用库仑阵列电化学高效液相色谱法测定对氯苯丙氨酸(PCPA)化失眠大鼠脑组织5一HT、5一HIAA、DA的含量，发现安寐汤可以显著升高失眠大鼠脑内5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5一HIAA)含量，显著降低脑内多巴胺(DA)含量，认为安寐汤改善大鼠睡眠的作用可能与其影响脑内单胺类神经递质5一HT、5一HIAA和DA的含量有关。刘彬等 通过腹腔注射对氯苯丙氨酸建立失眠大鼠模型，并给予保神开郁冲剂灌胃治疗，利用荧光分光光度法检测大鼠中脑、桥脑、延脑等5．HT、5一HIAA、去甲肾上腺素(NA)、DA含量的变化，结果显示，保神开郁冲剂能够使5．HT含量增加，NA、DA的含量降低，并与其它对照组呈显著性差异(P<0．05)，提示保神开郁冲剂增加深睡眠的内在机理可能是影响脑内5一HT、NA、DA的含量而作用于睡眠一觉醒机制。吴海波等 采用限制运动方法制备大鼠焦虑抑郁失眠模型，用高效液相色谱法测定大鼠脑组织谷氨酸(Glu)、y一氨基丁酸(GABA)含量。结果表明中药组大鼠海马及下丘脑Glu含量下降(P<0．05，P<0．01)，GABA含量升高(P<0．05，P<O．01)，提示中药安神方颗粒可以通过调节氨基酸类神经递质谷氨酸(Glu)和y-氨基丁酸(GABA)，从而治疗失眠症。李裕和等 通过对大鼠进行Y型迷宫、跑台练习，1周后腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)制作运动性失眠大鼠模型，并进行针刺治疗，结果发现，针刺能够提升大鼠大脑内5一HT和神经生长因子(NGF)的含量(P<0．05)，提示针刺可能通过提升大鼠大脑内的5．HT和NGF的含量而减轻失眠的发作。李哲用放射免疫分析法检测灌服酸枣仁汤后小鼠脑组织内啡肽的含量，结果提示酸枣仁汤的镇静催眠作用可能与B内啡肽(B—EP)及强啡肽A1-13(DynAl—13)的升高有关，B—EP和DynAl—13的缓慢下降可能是克服一般镇静药用药反跳的关键。张华等 用前列腺素D合成酶(PGDS)的拮抗剂无水硒酸钠(Na2 Se03)制作大鼠失眠模型，并以保神开郁冲剂进行干预后，用酶免(IRA)法检测大鼠脑脊液前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)及前列腺素F2a(PGF20t)的含量。结果表明保神开郁冲剂能提高PGD2、PGE2及PGF2et的含量，并能逆转Na2SeO，所致的因PGD2合成降低所造成的失眠，从而推测保神开郁冲剂是通过提高PGD2的含量而作用于睡眠一觉醒机制。
现代医学认为，睡眠与觉醒所涉及的神经调节机制非常复杂，并有多种神经递质参与了睡眠与觉醒生理周期的调控 ，而各种递质之间如何相互协调，以及中医药干预后对其相互作用过程的影响变化，还有待进一步研究。
2影响睡眠相关因子
有研究表明，许多细胞因子在睡眠一觉醒节律的调节过程中也发挥着非常重要的作用，并扮演了十分重要的角色 。某些神经肽、胆囊收缩素、食欲素及其他内源性促眠物质等也都被研究证明与睡眠一觉醒的调节有关，这对于睡眠一觉醒调节生理机制的深入探索带来了多角度、多方位的研究方法与途径。而中医药治疗失眠过程中对这些睡眠相关因子的影响作用也正逐渐被揭示。
王红丹等采用对氯苯丙氨酸腹腔注射复制失眠大鼠模型，并用交泰丸等中药进行干预，采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清中白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子仅(TNF-ot)的含量，结果发现模型组大鼠血清中IL-1、TNF-ct的含量均减少，与正常对照组比较有显著性差异(P<0．05或P<0．01)，交通心肾组大鼠IL-1、TNF-ct的含量升高，与模型组比较有显著性差异(P<0．05)，表明交泰丸“交通心肾”治疗失眠的作用可能与改变睡眠相关细胞因子的含量，从而调节HPA轴的分泌活动有关。宋媛等 采用麦粒灸法治疗对氯苯丙氨酸(PCPA)化失眠大鼠模型，观测下丘脑细胞因子白细胞介素一lB(IL-1B)、TNF-ct和白细胞介素-15(IL-6)含量的变化。结果麦粒灸各组下丘脑IL-1B、TNF-ot、IL-6含量升高明显，与对照组比较，有统计学差异(P<O．05，P<0．01)；与模型组相比，均显著升高(P<O．01)，与安定组比较，含量亦明显增高(P<0．05，P<0．01)，提示增加下丘脑IL-1 B、TNF-et、IL-6的含量可能是麦粒灸治疗失眠的作用机制。滕晶 采用小平台水环境法剥夺大鼠睡眠复制失眠动物模型，并用中药醒寤晨方与安寐晚方进行干预，采用放射免疫法测定大鼠脑组织中白细胞介素-1 B(IL-1B)和肿瘤坏死因子(TNF)的含量。实验结果显示中药组额叶、下丘区的IL-1B含量及海马、下丘脑区的TNF的含量与模型组相比明显降低，但与大平台组相比，未有明显差异，提示醒寤晨方和安寐晚方能调节失眠大鼠各脑区的细胞因子含量的变化从而发挥治疗失眠的作用。张璞磷等以反复定时腹腔注射小剂量咖啡因致小鼠睡眠节律紊乱，针刺四神聪7天后，检测小鼠脑组织内的一氧化氮合酶(NOS)活性、一氧化氮(NO)含量。结果四神聪组与空白对照组及模型对照组相比，脑组织NOS活性及NO含量均明显升高，差别有统计学意义(P<0．01)。认为针刺四神聪可能通过增加NOS活性及NO含量而发挥治疗失眠的作用。马伯艳等 发现中药复方温胆汤可以明显增强对氯苯丙氨酸化失眠大鼠大脑皮质及下丘脑胆囊收缩素8的阳性表达，进而增加大鼠睡眠，推测胆囊收缩素8可能是“胃不和”与“卧不安”之间的物质基础，而和胃安神法的作用机制可能是增加脑皮质及下丘脑胆囊收缩素8的含量。余敏等 用对氯苯丙氨酸(PCPA)建立大鼠失眠模型，并采用电针治疗，用逆转录一聚合酶链反应(RT-PCR)检测下丘脑orexinA mRNA表达，采用免疫组织化学技术观察下丘脑orexinA阳性神经元表达。结果发现失眠模型组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达显著升高(P<0．01)，orexinA阳性神经元染色较深，且表达量较多；与失眠模型组相比，电针组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达明显下降(P<0．01)，orexinA阳性神经元染色较浅，表达量较少。认为电针可能通过改善失眠大鼠下丘脑异常增多的orexinA，调节睡眠一觉醒周期。
现在已知具有睡眠调节作用的相关因子很多，有的具有促进睡眠作用，有的具有抑制睡眠作用，而对于其在睡眠调节中的相互作用形式，还有待进一步深入研究。还有很多没有被研究过的睡眠相关因子，还需要进一步探索和发现。
3改善中枢神经结构
有相当研究证据表明，大脑皮层、下丘脑背侧核、中缝背核、蓝斑、杏仁核、海马等很多中枢神经结构在睡眠一觉醒节律的调控中有重要作用，而中医药也可通过改善这些中枢经结构，从而对失眠起到治疗作用。
游秋云等 应用自制老年血亏阴虚失眠证候大鼠模型，并用中药酸枣仁汤进行干预，观察实验大鼠大脑皮质超微结构的变化，并用免疫组化方法检测星形胶质细胞标志物．胶原纤维酸性蛋白(GFAP)在大脑皮质部位的表达。结果显示，模型组大鼠大脑皮质神经元细胞间胞质水肿，连接增宽，可见单个神经元细胞异染质凝聚，趋边，呈现凋亡形态，细胞器消失，而酸枣仁汤组能明显改善大鼠神经元的这些病理改变；模型组脑皮质部位的GFAP表达明显增多，神经元胞体变大，突起增粗增长，而酸枣仁汤组GFAP则表达较弱。提示酸枣仁汤对老年血亏阴虚型失眠证候模型大鼠大脑皮质超微病理结构有明显改善作用，通过调节星形胶质细胞表达是其可能作用机理之一。庞刚等 采用限制性制动方法复制大鼠心理应激性失眠模型，并给予加味逍遥散进行药物干预，应用透射电镜观察大鼠中缝背核神经元超微结构。结果显示，心理应激性失眠大鼠中缝背核神经元细胞核染色质浓缩并边集，粗面内质网扩张、排列紊乱和脱颗粒，线粒体肿胀，部分空泡样变性，高尔基复合体肿胀和极性消失，髓鞘板层排列疏松、间隙加大，内部轴突神经丝松解、弯曲，突触结构分界不清，突触小泡稀疏。而加味逍遥散组中缝背核神经元结构与对照组比较无明显差异。表明应激性失眠时，中缝背核神经元出现一系列超微病理改变，经加味逍遥散治疗后超微结构得到好转，这可能是其治疗失眠的作用机制之一。
关于中医药改善中枢神经结构从而治疗失眠的研究还很有限，还需要进一步扩展，尤其是对于现代医学研究已经发现了的和睡眠密切相关的神经结构，应及时跟进并深人研究。
4讨论
现代医学认为失眠是一种最常见的睡眠一觉醒节律紊乱，而神经生理学研究已明确睡眠和觉醒是人体中枢神经系统主动活动的结果，失眠的发生机理虽然复杂不明，但有研究表明其存在中枢神经系统活动异常，包括中枢神经结构的功能异常或是中枢神经递质，以及其他物质的活动异常 。近年来，中医药治疗失眠症的作用机理研究已经取得一些进展，不仅吸收借鉴了现代睡眠医学的最新研究成果，也在结合中医理论的基础上有所创新，一方面是中医证侯动物模型的应用，另一方面，是选取了一些新的实验指标如胆囊收缩素8、食欲素等，不仅为睡眠医学的进步做出了贡献，也对中医理论的完善起到了促进作用。但是，目前研究主要还是着重于对某一两种睡眠因子的调节作用，而对于人体来说，睡眠和觉醒的调节是由包括中枢神经递质和细胞因子在内的许多睡眠因子协同参与的过程。所以，对于中医药如何发挥多层次、多靶点优势，协调诸多睡眠因子的相互作用从而治疗失眠症，还有待进一步深入研究。
1调节中枢神经递质
近年来对与睡眠一觉醒节律有关的神经递质的研究成为了一个热点，而且不断有新的睡眠相关神经递质被发现，并且研究表明这些递质在保持睡眠一觉醒节律正常调节以及在睡眠一觉醒节律紊乱过程中均起到了相当重要的作用 。而很多研究发现，中医药治疗失眠症也通过调节这些神经递质而发挥作用。
刁远明等采用库仑阵列电化学高效液相色谱法测定对氯苯丙氨酸(PCPA)化失眠大鼠脑组织5一HT、5一HIAA、DA的含量，发现安寐汤可以显著升高失眠大鼠脑内5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5一HIAA)含量，显著降低脑内多巴胺(DA)含量，认为安寐汤改善大鼠睡眠的作用可能与其影响脑内单胺类神经递质5一HT、5一HIAA和DA的含量有关。刘彬等 通过腹腔注射对氯苯丙氨酸建立失眠大鼠模型，并给予保神开郁冲剂灌胃治疗，利用荧光分光光度法检测大鼠中脑、桥脑、延脑等5．HT、5一HIAA、去甲肾上腺素(NA)、DA含量的变化，结果显示，保神开郁冲剂能够使5．HT含量增加，NA、DA的含量降低，并与其它对照组呈显著性差异(P<0．05)，提示保神开郁冲剂增加深睡眠的内在机理可能是影响脑内5一HT、NA、DA的含量而作用于睡眠一觉醒机制。吴海波等 采用限制运动方法制备大鼠焦虑抑郁失眠模型，用高效液相色谱法测定大鼠脑组织谷氨酸(Glu)、y一氨基丁酸(GABA)含量。结果表明中药组大鼠海马及下丘脑Glu含量下降(P<0．05，P<0．01)，GABA含量升高(P<0．05，P<O．01)，提示中药安神方颗粒可以通过调节氨基酸类神经递质谷氨酸(Glu)和y-氨基丁酸(GABA)，从而治疗失眠症。李裕和等 通过对大鼠进行Y型迷宫、跑台练习，1周后腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)制作运动性失眠大鼠模型，并进行针刺治疗，结果发现，针刺能够提升大鼠大脑内5一HT和神经生长因子(NGF)的含量(P<0．05)，提示针刺可能通过提升大鼠大脑内的5．HT和NGF的含量而减轻失眠的发作。李哲用放射免疫分析法检测灌服酸枣仁汤后小鼠脑组织内啡肽的含量，结果提示酸枣仁汤的镇静催眠作用可能与B内啡肽(B—EP)及强啡肽A1-13(DynAl—13)的升高有关，B—EP和DynAl—13的缓慢下降可能是克服一般镇静药用药反跳的关键。张华等 用前列腺素D合成酶(PGDS)的拮抗剂无水硒酸钠(Na2 Se03)制作大鼠失眠模型，并以保神开郁冲剂进行干预后，用酶免(IRA)法检测大鼠脑脊液前列腺素D2(PGD2)、前列腺素E2(PGE2)及前列腺素F2a(PGF20t)的含量。结果表明保神开郁冲剂能提高PGD2、PGE2及PGF2et的含量，并能逆转Na2SeO，所致的因PGD2合成降低所造成的失眠，从而推测保神开郁冲剂是通过提高PGD2的含量而作用于睡眠一觉醒机制。
现代医学认为，睡眠与觉醒所涉及的神经调节机制非常复杂，并有多种神经递质参与了睡眠与觉醒生理周期的调控 ，而各种递质之间如何相互协调，以及中医药干预后对其相互作用过程的影响变化，还有待进一步研究。
2影响睡眠相关因子
有研究表明，许多细胞因子在睡眠一觉醒节律的调节过程中也发挥着非常重要的作用，并扮演了十分重要的角色 。某些神经肽、胆囊收缩素、食欲素及其他内源性促眠物质等也都被研究证明与睡眠一觉醒的调节有关，这对于睡眠一觉醒调节生理机制的深入探索带来了多角度、多方位的研究方法与途径。而中医药治疗失眠过程中对这些睡眠相关因子的影响作用也正逐渐被揭示。
王红丹等采用对氯苯丙氨酸腹腔注射复制失眠大鼠模型，并用交泰丸等中药进行干预，采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清中白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子仅(TNF-ot)的含量，结果发现模型组大鼠血清中IL-1、TNF-ct的含量均减少，与正常对照组比较有显著性差异(P<0．05或P<0．01)，交通心肾组大鼠IL-1、TNF-ct的含量升高，与模型组比较有显著性差异(P<0．05)，表明交泰丸“交通心肾”治疗失眠的作用可能与改变睡眠相关细胞因子的含量，从而调节HPA轴的分泌活动有关。宋媛等 采用麦粒灸法治疗对氯苯丙氨酸(PCPA)化失眠大鼠模型，观测下丘脑细胞因子白细胞介素一lB(IL-1B)、TNF-ct和白细胞介素-15(IL-6)含量的变化。结果麦粒灸各组下丘脑IL-1B、TNF-ot、IL-6含量升高明显，与对照组比较，有统计学差异(P<O．05，P<0．01)；与模型组相比，均显著升高(P<O．01)，与安定组比较，含量亦明显增高(P<0．05，P<0．01)，提示增加下丘脑IL-1 B、TNF-et、IL-6的含量可能是麦粒灸治疗失眠的作用机制。滕晶 采用小平台水环境法剥夺大鼠睡眠复制失眠动物模型，并用中药醒寤晨方与安寐晚方进行干预，采用放射免疫法测定大鼠脑组织中白细胞介素-1 B(IL-1B)和肿瘤坏死因子(TNF)的含量。实验结果显示中药组额叶、下丘区的IL-1B含量及海马、下丘脑区的TNF的含量与模型组相比明显降低，但与大平台组相比，未有明显差异，提示醒寤晨方和安寐晚方能调节失眠大鼠各脑区的细胞因子含量的变化从而发挥治疗失眠的作用。张璞磷等以反复定时腹腔注射小剂量咖啡因致小鼠睡眠节律紊乱，针刺四神聪7天后，检测小鼠脑组织内的一氧化氮合酶(NOS)活性、一氧化氮(NO)含量。结果四神聪组与空白对照组及模型对照组相比，脑组织NOS活性及NO含量均明显升高，差别有统计学意义(P<0．01)。认为针刺四神聪可能通过增加NOS活性及NO含量而发挥治疗失眠的作用。马伯艳等 发现中药复方温胆汤可以明显增强对氯苯丙氨酸化失眠大鼠大脑皮质及下丘脑胆囊收缩素8的阳性表达，进而增加大鼠睡眠，推测胆囊收缩素8可能是“胃不和”与“卧不安”之间的物质基础，而和胃安神法的作用机制可能是增加脑皮质及下丘脑胆囊收缩素8的含量。余敏等 用对氯苯丙氨酸(PCPA)建立大鼠失眠模型，并采用电针治疗，用逆转录一聚合酶链反应(RT-PCR)检测下丘脑orexinA mRNA表达，采用免疫组织化学技术观察下丘脑orexinA阳性神经元表达。结果发现失眠模型组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达显著升高(P<0．01)，orexinA阳性神经元染色较深，且表达量较多；与失眠模型组相比，电针组大鼠下丘脑orexinA mRNA表达明显下降(P<0．01)，orexinA阳性神经元染色较浅，表达量较少。认为电针可能通过改善失眠大鼠下丘脑异常增多的orexinA，调节睡眠一觉醒周期。
现在已知具有睡眠调节作用的相关因子很多，有的具有促进睡眠作用，有的具有抑制睡眠作用，而对于其在睡眠调节中的相互作用形式，还有待进一步深入研究。还有很多没有被研究过的睡眠相关因子，还需要进一步探索和发现。
3改善中枢神经结构
有相当研究证据表明，大脑皮层、下丘脑背侧核、中缝背核、蓝斑、杏仁核、海马等很多中枢神经结构在睡眠一觉醒节律的调控中有重要作用，而中医药也可通过改善这些中枢经结构，从而对失眠起到治疗作用。
游秋云等 应用自制老年血亏阴虚失眠证候大鼠模型，并用中药酸枣仁汤进行干预，观察实验大鼠大脑皮质超微结构的变化，并用免疫组化方法检测星形胶质细胞标志物．胶原纤维酸性蛋白(GFAP)在大脑皮质部位的表达。结果显示，模型组大鼠大脑皮质神经元细胞间胞质水肿，连接增宽，可见单个神经元细胞异染质凝聚，趋边，呈现凋亡形态，细胞器消失，而酸枣仁汤组能明显改善大鼠神经元的这些病理改变；模型组脑皮质部位的GFAP表达明显增多，神经元胞体变大，突起增粗增长，而酸枣仁汤组GFAP则表达较弱。提示酸枣仁汤对老年血亏阴虚型失眠证候模型大鼠大脑皮质超微病理结构有明显改善作用，通过调节星形胶质细胞表达是其可能作用机理之一。庞刚等 采用限制性制动方法复制大鼠心理应激性失眠模型，并给予加味逍遥散进行药物干预，应用透射电镜观察大鼠中缝背核神经元超微结构。结果显示，心理应激性失眠大鼠中缝背核神经元细胞核染色质浓缩并边集，粗面内质网扩张、排列紊乱和脱颗粒，线粒体肿胀，部分空泡样变性，高尔基复合体肿胀和极性消失，髓鞘板层排列疏松、间隙加大，内部轴突神经丝松解、弯曲，突触结构分界不清，突触小泡稀疏。而加味逍遥散组中缝背核神经元结构与对照组比较无明显差异。表明应激性失眠时，中缝背核神经元出现一系列超微病理改变，经加味逍遥散治疗后超微结构得到好转，这可能是其治疗失眠的作用机制之一。
关于中医药改善中枢神经结构从而治疗失眠的研究还很有限，还需要进一步扩展，尤其是对于现代医学研究已经发现了的和睡眠密切相关的神经结构，应及时跟进并深人研究。
4讨论
现代医学认为失眠是一种最常见的睡眠一觉醒节律紊乱，而神经生理学研究已明确睡眠和觉醒是人体中枢神经系统主动活动的结果，失眠的发生机理虽然复杂不明，但有研究表明其存在中枢神经系统活动异常，包括中枢神经结构的功能异常或是中枢神经递质，以及其他物质的活动异常 。近年来，中医药治疗失眠症的作用机理研究已经取得一些进展，不仅吸收借鉴了现代睡眠医学的最新研究成果，也在结合中医理论的基础上有所创新，一方面是中医证侯动物模型的应用，另一方面，是选取了一些新的实验指标如胆囊收缩素8、食欲素等，不仅为睡眠医学的进步做出了贡献，也对中医理论的完善起到了促进作用。但是，目前研究主要还是着重于对某一两种睡眠因子的调节作用，而对于人体来说，睡眠和觉醒的调节是由包括中枢神经递质和细胞因子在内的许多睡眠因子协同参与的过程。所以，对于中医药如何发挥多层次、多靶点优势，协调诸多睡眠因子的相互作用从而治疗失眠症，还有待进一步深入研究。
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