关于构建中药制剂工艺设计专家系统的思考-世界科学技术
核心提示： 中药制剂从传统作坊式的生产工艺到现代机械化、半自动化大生产，已经取得了长足的进步。但由于多方面的原因，目前大多数中药制剂的研发及生产技术状态仍与理想的现代制造业的需求相差甚远。中药制剂(主要是复方制剂)
中药制剂从传统作坊式的生产工艺到现代机械化、半自动化大生产，已经取得了长足的进步。但由于多方面的原因，目前大多数中药制剂的研发及生产技术状态仍与理想的现代制造业的需求相差甚远。中药制剂(主要是复方制剂)工艺在研发阶段仍然是依据临床治疗的有效处方和有效制备方法，进行小规模的反复试验，得到初步稳定的产物后，按照实验室处方量放大到大型设备用量。将工艺放大到中试生产规模之后，再放大到批量生产规模的过程。研制过程中不断淘汰不符合我们预期效果的工艺，直至得到的产品符合我们的要求。这样的工艺研究过程耗费时间长、所需费用大，且从小试到中试放大，直至批量生产的过程中存在着很大不可预知性。因此，经常在中试放大过程中出现多次失败或不可重复的现象。究其原因，主要是我们对中药制剂原料的特性不甚了解，且难以用一定的方法表征出来，在生产过程中可能出现的意外问题或对生产能力的影响也不得而知，所谓的规模放大只是应用了大型设备根据小试研究的工艺参数进行生产的过程，整个过程基本没有使用预见性模拟实验、量纲分析和放大因素等工程学的方法。
现代制造业中，如飞机制造业、石油化工、微电子等早已实现了预测性的模拟试验。在飞机制造业中，若想设计一架具有特定承载能力的飞机，在制造零部件之前，可以根据空气动力学原理，在已建立的计算机预测模型上设计和优化预期的飞机结构，接下来构建小型的飞机模型，并在放大后装置的预测条件下进行测试，一旦测试成功便可制造最终产品。这种以模型为基础对产品和工艺路线进行设计的方法，在制药行业曾经被忽视。
一、化学药物制剂专家系统国内外研究现状
“质量源于设计(Quality by Design，QbD)”是目前对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系透彻理解的基础上全面主动开发药物的一种理念。近年来，为了实现药品研发的QbD，国外学者进行了大量的研究，开发了运用计算机辅助设计的专家系统。专家系统实际上是一个智能的计算机程序系统，其内部包含大量的专业知识、经验以及数据信息所组成的数据库，可借助计算机软件深入分析药物的成型原理，以此为依据构建数学模型，并通过高速运算模拟各种条件下的实验过程，分析模拟的结果，从而实现设计、预测产品处方与工艺的目的。1989年4月27日Bradshaw在Financial Times上发表了第一个用于药物制剂处方设计的专家系统，同年Walko发表了其用PFES开发制剂处方设计专家系统的论文 。1996年，Lai等发表关于开发完成用于胶囊剂处方设计专家系统的论文。该系统由伦敦大学药学院、Capsugel、日本Kvoto的数所大学和美国Maryland的研究人员合作开发完成。CadilaSystem[2,41是一个仅适用于普通处方设计的专家系统，Cadila研究所在20世纪90年代初用PROLOG，仅仅花了7个月时间就开发了成功的专家系统，其核心是基于物料理化性质的300多条产生式规则。该系统可根据药物的物理、化学及生物特性拟定处方，它首先确定药物成型所需要的最佳条件，然后根据相应的性质选择合适的辅料。Johnny等 开发出的新SeDeM-ODT专家系统用于处方前研究来预测是否可以用来压片。此外，关于制剂方面开发出的专家系统还有固体分散体和微乳的处方设计专家系统等 。
二、中药制剂工艺设计专家系统的
研究思路和方法
化学药物的计算机专家系统的设计与开发，主要基于大量药物的理化性质等处方前研究的数据积累，以及对各类制剂设备的结构、受力情况、物料状态变化、量纲放大等物理学分析和逐级放大模拟的数据积累。大多数中药制剂的原料是药材经提取分离后得到混合物(浸膏)，其化学组成极其复杂，没有明确的理化性质，且没有能获得表征其复杂特性参数的合适方法。长期以来中药制剂生产的现状是经验多于理论，甚至没有传统意义上的设计理论，更没有大量文献报道作为参考依据。
那么，中药制剂是否永远停留在依据经验模式的生产状态?是否能找到表征中药制剂原料特征的方法，并通过原料特征与生产性能、产品质量之间关联性的建立，进行制剂工艺的放大模拟、预测、逐步进人QbD主动研发模式?从而避免到中试放大时才出现不可预见性的问题。
中药制剂的制备工艺包含两个部分：从药材中提取分离得到的药效物质组群(制剂原料或称浸膏)的前处理工艺和由制剂原料制得剂型的成型工艺。中药制剂的前处理工艺通常在临床有效的用药方法上进行优化设计，而不应该完全脱离临床。但制剂成型工艺则可以根据制剂原料的特性结合剂型质量要求进行设计。在长期的中药制剂研究中，我们发现影响中药制剂成型及制剂质量的主要因素与制剂原料的物理特性密切相关，如：吸湿性、粘性、可压缩性等。因此，我们应首先寻找出表征制剂原料特性参数的方法，找到原料中究竟哪些特性可直接影响制剂成形、生产性能和制剂质量。
经过多年的研究，我们发现制剂原料的粒径、含水量、溶化性、金属黏着性、松密度、振实密度、休止角、吸湿性、软化点、黏性等物理属性的特征参数与相关制剂质量及生产性能密切相关。其中，吸湿性、软化点、黏性3个参数是影响中药制剂生产性能的主要因素。但目前尚没有表征此类参数的方法与技术。通过大量制剂原料的物性参数的积累，我们分别对这3个参数进行了测定方法和计算方法的研究。
性)应用这些物理特性的参数和方法可以快速、方便地测定出中药制剂原料的吸湿性 。
关于软化点的表征，我们采用Buchi公司的B一540型熔测试仪测量中药制剂原料的初熔温度和熔融温度，用初融温度 和熔程 来表征软化点。同时建立了测量方法的方法学考察方法，保证测量方法的准确度和精密度 。
关于黏性的表征，我们借鉴了土壤黏性测量的设备和方法，通过直接剪切试验计算粉体的黏聚力(C，即垂直压力为0时的抗剪强度)，用黏聚力表征中药提取物粉体的黏性。对于黏性粉体，可根据库仑公式计算抗剪强度T(T----O"•tg(p+c)，o和(p分别为垂直压力和内摩擦角)。
在固体制剂工艺过程研究中，我们建立了多个不同制剂工艺的数学表达式，将制剂原料物理特性、工艺参数与制剂产品的质量结合起来，用方程进行表达。在这个过程中，不仅可以确定影响工艺过程的主要因素，而且能够判断其影响大小，这些结论给今后的处方设计以及专家系统中意外情况分析及解决方案提供了重要依据。
以干法制粒工艺为例，我们选取了30种不同种类、不同干燥方式制得的中药制剂原料粉末作为实验对象，分别表征其流动性、可压性、黏性和含水量。运用多元线性回归分析方法建立这些物理性质、干法制粒工艺参数与颗粒得率的相关关系，最终得到了回归方程y=0．965-0,006X．+0．492X，一0．006X3+0．594X4+0~0002X5-0．019X6+0,003X7(y：颗粒得率，X1：休止角，x2：压缩度，X3：黏性，x4：含水量，Xs：送料速度，X6：滚轮转速，XT：滚轮压力)。由方程可以明显看出X2(压缩度)和x4(含水量)对干法制粒工艺的影响最为显著，在3个工艺参数中滚轮的转速影响最为显著，且x1(休止角)、x3(黏性)、X(滚轮转速)与干法制粒的颗粒得率呈负相关关系，即数值越大制粒效果越差，其他参数的影响均呈正相关关系 。
专家系统一般由数据库、规则库、推理机、人机界面4个部分组成。用户通过人机界面输入相关数据与要求，专家系统上述信息导人推理机，通过推理框架灵活运用规则库中的规则和数据库中的数据实现处方的筛选与工艺模拟，在通过人机界面的输出面板将处方与工艺信息输出给用户。
专家系统的数据库一般包括原料药数据库、处方数据库、辅料数据库和文献数据库4个部分，在前期的研究中，我们已收集并归类了一定数量的原料药理化特性、已上市产品的处方、常用辅料信息以及制剂相关文献数据，将上述数据和资料通过计算机编程转化为为可利用的数据信息即可构建专家系统的数据库。
规则库是专家系统最关键的部分，其中应包含专家系统运行的所有规则，是专家系统作出决策的依据。规则库主要包含常规工艺模型、意外情况分析解决方案和中试放大的推演模型3个部分。经过前期研究，我们已初步建立了部分工艺的数学模型，进一步运用神经网络进行模拟，即可得到小试的常规工艺模型；当系统遇到非常规制剂原料，通过模型无法对其进行模拟的情况下，专家系统将自动进入意外情况分析解决方案板块，结合前期研究基础——中药制剂物理改性技术的研究结果，选择防潮技术 、提高软化点等方法系统解决制剂工艺过程中容易出现的意外情况；中试放大的推演模型首先应对小试模型中所涉及的各参数进行量纲分析，并运用中试放大的的实验数据对小试模型进行验证和修正，最终得到一系列模型修正方案。
专家系统的人一机界面是用户使用本系统的工作界面，由系统管理、系统输入、结果显示、系统帮助4部分组成，可运用C语言、VB等编程软件进行编辑。
专家系统的推理机是整个系统的逻辑基础，其中包含了所有数据和规则的运用方案与顺序，即用户输入新的制剂原料理化特性数据后，专家系统将根据该原料的情况在推理机的框架下灵活应用数据库中的信息以及规则库中的规则对其进行模拟。
三、展望
在中药新药研发过程中应用专家系统软件进行工艺模拟，不仅可以减少原料药、设备和能源等方面的消耗，降低研发成本，而且通过计算机“成百上千”次的工艺过程模拟可大大缩短研发周期，最大限度地提高中药新药研发效率，确保中药制剂质量的稳定性和工艺的可重复性，从而降低研发风险。在中药专家系统第二阶段的发展中，专家系统可能在以下两个方面取得进展：①进一步扩大知识库的容量和推理机的智能化，实现专家系统自主学习、自主更新的目标；②形成设备一检测一计算机专家系统三位一体的在线监测控制生产线，形成全自动的现代化中药制剂生产线。
进入21世纪，高新技术飞速发展，人工智能技术日新月异，专家系统在这个过程中必将对整个中药制药行业起到巨大的推动作用。未来各个生产、科研单位也会越来越多地用到专家系统。可见，中药制剂专家系统的研究不仅具有很高的学术意义，而且蕴含着无限商机。
现代制造业中，如飞机制造业、石油化工、微电子等早已实现了预测性的模拟试验。在飞机制造业中，若想设计一架具有特定承载能力的飞机，在制造零部件之前，可以根据空气动力学原理，在已建立的计算机预测模型上设计和优化预期的飞机结构，接下来构建小型的飞机模型，并在放大后装置的预测条件下进行测试，一旦测试成功便可制造最终产品。这种以模型为基础对产品和工艺路线进行设计的方法，在制药行业曾经被忽视。
一、化学药物制剂专家系统国内外研究现状
“质量源于设计(Quality by Design，QbD)”是目前对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系透彻理解的基础上全面主动开发药物的一种理念。近年来，为了实现药品研发的QbD，国外学者进行了大量的研究，开发了运用计算机辅助设计的专家系统。专家系统实际上是一个智能的计算机程序系统，其内部包含大量的专业知识、经验以及数据信息所组成的数据库，可借助计算机软件深入分析药物的成型原理，以此为依据构建数学模型，并通过高速运算模拟各种条件下的实验过程，分析模拟的结果，从而实现设计、预测产品处方与工艺的目的。1989年4月27日Bradshaw在Financial Times上发表了第一个用于药物制剂处方设计的专家系统，同年Walko发表了其用PFES开发制剂处方设计专家系统的论文 。1996年，Lai等发表关于开发完成用于胶囊剂处方设计专家系统的论文。该系统由伦敦大学药学院、Capsugel、日本Kvoto的数所大学和美国Maryland的研究人员合作开发完成。CadilaSystem[2,41是一个仅适用于普通处方设计的专家系统，Cadila研究所在20世纪90年代初用PROLOG，仅仅花了7个月时间就开发了成功的专家系统，其核心是基于物料理化性质的300多条产生式规则。该系统可根据药物的物理、化学及生物特性拟定处方，它首先确定药物成型所需要的最佳条件，然后根据相应的性质选择合适的辅料。Johnny等 开发出的新SeDeM-ODT专家系统用于处方前研究来预测是否可以用来压片。此外，关于制剂方面开发出的专家系统还有固体分散体和微乳的处方设计专家系统等 。
二、中药制剂工艺设计专家系统的
研究思路和方法
化学药物的计算机专家系统的设计与开发，主要基于大量药物的理化性质等处方前研究的数据积累，以及对各类制剂设备的结构、受力情况、物料状态变化、量纲放大等物理学分析和逐级放大模拟的数据积累。大多数中药制剂的原料是药材经提取分离后得到混合物(浸膏)，其化学组成极其复杂，没有明确的理化性质，且没有能获得表征其复杂特性参数的合适方法。长期以来中药制剂生产的现状是经验多于理论，甚至没有传统意义上的设计理论，更没有大量文献报道作为参考依据。
那么，中药制剂是否永远停留在依据经验模式的生产状态?是否能找到表征中药制剂原料特征的方法，并通过原料特征与生产性能、产品质量之间关联性的建立，进行制剂工艺的放大模拟、预测、逐步进人QbD主动研发模式?从而避免到中试放大时才出现不可预见性的问题。
中药制剂的制备工艺包含两个部分：从药材中提取分离得到的药效物质组群(制剂原料或称浸膏)的前处理工艺和由制剂原料制得剂型的成型工艺。中药制剂的前处理工艺通常在临床有效的用药方法上进行优化设计，而不应该完全脱离临床。但制剂成型工艺则可以根据制剂原料的特性结合剂型质量要求进行设计。在长期的中药制剂研究中，我们发现影响中药制剂成型及制剂质量的主要因素与制剂原料的物理特性密切相关，如：吸湿性、粘性、可压缩性等。因此，我们应首先寻找出表征制剂原料特性参数的方法，找到原料中究竟哪些特性可直接影响制剂成形、生产性能和制剂质量。
经过多年的研究，我们发现制剂原料的粒径、含水量、溶化性、金属黏着性、松密度、振实密度、休止角、吸湿性、软化点、黏性等物理属性的特征参数与相关制剂质量及生产性能密切相关。其中，吸湿性、软化点、黏性3个参数是影响中药制剂生产性能的主要因素。但目前尚没有表征此类参数的方法与技术。通过大量制剂原料的物性参数的积累，我们分别对这3个参数进行了测定方法和计算方法的研究。
性)应用这些物理特性的参数和方法可以快速、方便地测定出中药制剂原料的吸湿性 。
关于软化点的表征，我们采用Buchi公司的B一540型熔测试仪测量中药制剂原料的初熔温度和熔融温度，用初融温度 和熔程 来表征软化点。同时建立了测量方法的方法学考察方法，保证测量方法的准确度和精密度 。
关于黏性的表征，我们借鉴了土壤黏性测量的设备和方法，通过直接剪切试验计算粉体的黏聚力(C，即垂直压力为0时的抗剪强度)，用黏聚力表征中药提取物粉体的黏性。对于黏性粉体，可根据库仑公式计算抗剪强度T(T----O"•tg(p+c)，o和(p分别为垂直压力和内摩擦角)。
在固体制剂工艺过程研究中，我们建立了多个不同制剂工艺的数学表达式，将制剂原料物理特性、工艺参数与制剂产品的质量结合起来，用方程进行表达。在这个过程中，不仅可以确定影响工艺过程的主要因素，而且能够判断其影响大小，这些结论给今后的处方设计以及专家系统中意外情况分析及解决方案提供了重要依据。
以干法制粒工艺为例，我们选取了30种不同种类、不同干燥方式制得的中药制剂原料粉末作为实验对象，分别表征其流动性、可压性、黏性和含水量。运用多元线性回归分析方法建立这些物理性质、干法制粒工艺参数与颗粒得率的相关关系，最终得到了回归方程y=0．965-0,006X．+0．492X，一0．006X3+0．594X4+0~0002X5-0．019X6+0,003X7(y：颗粒得率，X1：休止角，x2：压缩度，X3：黏性，x4：含水量，Xs：送料速度，X6：滚轮转速，XT：滚轮压力)。由方程可以明显看出X2(压缩度)和x4(含水量)对干法制粒工艺的影响最为显著，在3个工艺参数中滚轮的转速影响最为显著，且x1(休止角)、x3(黏性)、X(滚轮转速)与干法制粒的颗粒得率呈负相关关系，即数值越大制粒效果越差，其他参数的影响均呈正相关关系 。
专家系统一般由数据库、规则库、推理机、人机界面4个部分组成。用户通过人机界面输入相关数据与要求，专家系统上述信息导人推理机，通过推理框架灵活运用规则库中的规则和数据库中的数据实现处方的筛选与工艺模拟，在通过人机界面的输出面板将处方与工艺信息输出给用户。
专家系统的数据库一般包括原料药数据库、处方数据库、辅料数据库和文献数据库4个部分，在前期的研究中，我们已收集并归类了一定数量的原料药理化特性、已上市产品的处方、常用辅料信息以及制剂相关文献数据，将上述数据和资料通过计算机编程转化为为可利用的数据信息即可构建专家系统的数据库。
规则库是专家系统最关键的部分，其中应包含专家系统运行的所有规则，是专家系统作出决策的依据。规则库主要包含常规工艺模型、意外情况分析解决方案和中试放大的推演模型3个部分。经过前期研究，我们已初步建立了部分工艺的数学模型，进一步运用神经网络进行模拟，即可得到小试的常规工艺模型；当系统遇到非常规制剂原料，通过模型无法对其进行模拟的情况下，专家系统将自动进入意外情况分析解决方案板块，结合前期研究基础——中药制剂物理改性技术的研究结果，选择防潮技术 、提高软化点等方法系统解决制剂工艺过程中容易出现的意外情况；中试放大的推演模型首先应对小试模型中所涉及的各参数进行量纲分析，并运用中试放大的的实验数据对小试模型进行验证和修正，最终得到一系列模型修正方案。
专家系统的人一机界面是用户使用本系统的工作界面，由系统管理、系统输入、结果显示、系统帮助4部分组成，可运用C语言、VB等编程软件进行编辑。
专家系统的推理机是整个系统的逻辑基础，其中包含了所有数据和规则的运用方案与顺序，即用户输入新的制剂原料理化特性数据后，专家系统将根据该原料的情况在推理机的框架下灵活应用数据库中的信息以及规则库中的规则对其进行模拟。
三、展望
在中药新药研发过程中应用专家系统软件进行工艺模拟，不仅可以减少原料药、设备和能源等方面的消耗，降低研发成本，而且通过计算机“成百上千”次的工艺过程模拟可大大缩短研发周期，最大限度地提高中药新药研发效率，确保中药制剂质量的稳定性和工艺的可重复性，从而降低研发风险。在中药专家系统第二阶段的发展中，专家系统可能在以下两个方面取得进展：①进一步扩大知识库的容量和推理机的智能化，实现专家系统自主学习、自主更新的目标；②形成设备一检测一计算机专家系统三位一体的在线监测控制生产线，形成全自动的现代化中药制剂生产线。
进入21世纪，高新技术飞速发展，人工智能技术日新月异，专家系统在这个过程中必将对整个中药制药行业起到巨大的推动作用。未来各个生产、科研单位也会越来越多地用到专家系统。可见，中药制剂专家系统的研究不仅具有很高的学术意义，而且蕴含着无限商机。
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