蝙蝠葛酚性碱的药理研究进展
蝙蝠葛酚性碱(phenolic alkaloids from Menisphermum dauricum，PAMD)是从中药北豆根中提取的多种脂溶性生物碱的混合物，主要含有蝙蝠葛碱(Dauricine，Dau)和蝙蝠葛苏林碱(Daurisoline，DS)。笔者对近10年来有关PAMD的药理作用及其机制的研究报道综述如下。
1对心脏的影响
1．1影响心脏电生理及抗心律失常作用：Dau可能通过阻滞牵张激活性非选择性阳离子通道抑制超负荷所致的机电反馈效应，对豚鼠心室肌细胞快激活[I_(Kr)]、慢激活[I(Ks)]具有阻断作用，但不影响两种成分的去激活过程L23。Dau可降低氯化铯诱发家兔在体心脏早后除极幅度和心律失常发生率，还可提高兔的心室致颤阈，且有一定的剂量依赖性k3 J。
1．2心脏保护作用：PAMD对心肌缺血有保护作用。腹腔注射Dau 50 m9／k9·d-1可增3n,61肌衄流量，同时又能对抗腹腔注射EaCh所致的血流量增加作用，通过抑制缺血心肌NE释放量，拮抗缺血／再灌注性室颤。苏氏等研究发现，PAMD可抑制心肌缺血所致LVEDP的升高和MBP，+dp／dmax，一 dp／dtmax，Co的降低，对心肌缺血具有保护作用。
Dau可有效抑制家兔心肌组织Na+、ca2+含量升高，减轻连接蛋白40(Cx40)重构及K+含量，减轻心房肌细胞超微结构的损伤，拮抗快速起搏导致的心肌细胞损伤…。并剂量依赖性减少大鼠损伤的胸主动脉新生内膜面积，增加管腔面积，降低损伤后内膜及中膜厚度，抑制平滑肌细胞的增殖，促进 p27蛋白的表达，防止血管再狭窄。可明显降低肥厚心肌的间质纤维化程度并减轻心肌细胞肥大，降低心脏重量指数，血清中肌酸激酶和乳酸脱氢酶(LDH)活性及组织中丙二醛(MDA)含量，增加组织中超氧化物歧化酶(sOD)活性，从而有效降低肥厚心肌纤维化程度，提高心肌抗氧化能力19J o1．3抗心肌梗死作用：PAMD对急性心肌梗死(AMI)具有明显的保护作用。PAMD在改善冠状动脉结扎的犬心肌梗死模型的ST段上移及降低LDH活性方面均优于地奥心血康，并对离体大鼠顿抑心肌有保护作用；逆转神经肽Y对一氧化氮(N0)、SOD、MDA的影响，改善心肌缺血再灌注(MIR)损伤时的内皮功能，从而对MIR损伤起到保护作用。
2脑缺血的神经保护作用
2．1 对脑缺血损伤的保护作用：PAMD能有效调控缺血脑损伤后大脑皮质神经元Bcl．2和Bax的基因表达水平，在缺血性脑损伤中起到神经保护作用[13]0 PAMD部分改善脑缺血引起的大鼠海马CA3区诱发的群峰电位(Ps)幅度降低，减弱高浓度谷氨酸(Glu)、降低Ps幅度。降低脑组织含水量，减少MDA的产生，增强SOD活性，对实验性脑缺血具有保护作用。PAMD的作用机理可能与抗自由基生成有关[15]0韩氏研究表明，PAMD对脑缺血的保护作用可能与其降低全血黏度、增加脑血流量有关。DS对细胞损伤有保护作用，可剂量依赖性抑制N一甲基一D一精氨酸(NMDA)损伤的原代培养海马神经细胞中LDH的释放，抑制KCl、Bay、K8644、NMDA、去甲肾上腺素(NE)、咖啡因刺激的细胞内游[ca2+]i的升高，但不影响静息的或由钾通道开放剂吡哪地尔、刺激的大鼠动脉条内86Rb+的外流率，表明DS通过阻断NMDA引起的细胞钙升高而拮抗神经毒性。
2．2对脑缺血再灌注损伤的保护作用：PAMD预防给药可抑制Bax、ICAM．1，促进Bcl一2表达，减轻白细胞的黏附与浸润，降低缺血侧大脑皮层和海马组织中的髓过氧化物酶(MPO)活性和N0含量，对缺血一再灌后脑组织损伤有保护作用，该作用可能与降低血脑屏障通透性、抗脂质过氧化有关[20]0 PAMD还可显著降低心、脑缺血再灌注后血清及组织MDA含量，提高SOD活性，对心、脑缺血再灌注损伤有一定保护作用[21]0此外，PAMD通过阻断线粒体凋亡途径和抗氧化保护神经元L22 J。Dau能延长小鼠缺氧后存活时间，改善脑缺血再灌注损伤后脑皮层组织及线粒体SOD活性，改善脑皮层组织LDH及线粒体ATP酶活性下降L23 J。能明显缩小局灶性脑梗死，减少脑组织含水量，提高反复脑缺血再灌注损伤后大鼠脑皮层线粒体超氧化物歧化酶(Cu．ZnSOD)及 GSH．Px活性，降低脑组织内MP0的活性及MDA含量，减轻神经细胞损伤和脑实质内中性粒细胞浸润，降低脑电图波幅，改善神经病学症状，从而对脑缺血再灌注所致脑皮层组织及神经细胞线粒体氧化损伤及能量代谢障碍起到保护作用。3对血小板聚集性的影晌PAMD体内给药可剂量依赖性抑制血栓形成及由二磷酸腺苷、花生四烯酸、凝血酶(THR)诱导的大鼠和兔的血小板聚集，抑制血小板超微结构的变化，提高兔血管壁6．酮基一PGFlCt产生量及血浆N0的浓度，升高血小板内cAMP、cGMP浓度，抑制由THR诱导的血小板内[Ca2+]i浓度的升高，从而发挥抗血栓形成、抗血小板聚集的作用。Dau对活化血小板膜GPlV再分布和细胞内颗粒TSP释放具有明显的抑制作用，且两者的抑制作用呈显著正相关[26]0临床药理研究亦证实，Dau可抑制AMl患者THR诱导的血小板膜糖蛋白再分布及血小板内反应蛋白的释放。
4对老年痴呆的影响
柯丹则采用钙荧光探针Fura22／AM定量测试Dau对 BK诱导的人成神经细胞瘤细胞(SH2SY5Y)胞内钙升高作用的影响。结果，Dau可显著抑制BK所致胞内[Ca2 4‘]i升高，并存在量效关系，为研究阿尔茨海默病的发病机制、用Dau防治该病提供了新的思路。
5抗肿瘤作用
Dau具有浓度依赖性细胞毒效应，对PC．3(前列腺癌)、 BT5637(膀胱癌)细胞株的细胞增殖有抑制作用，PAMD对体外培养人肿瘤细胞株的增殖有明显的抑制和杀伤作用““；对人早幼粒细胞白血病HL60细胞、人红白血病K562细胞、膀胱癌T224细胞株有很强的抑制作用[30 3 0 Dau具有明显增强 VCR诱导人乳腺癌MCF27／Dox多药耐药细胞凋亡l31 J逆转白血病细胞株Ks62／ADM多药耐药性的作用。
6其他作用
PAMD对东莨菪碱和乙醇所致的学习记忆障碍均有改善作用E33]0还可清除羟自由基和超氧阴离子，降低高脂模型动物血清及肝中总胆固醇、三酰甘油、MDA含量，升高血清SOD活性和高密度脂蛋白含量，表明PAMD具有抑制体外脂质过氧化和清除自由基作用，能调节高脂模型动物的血脂水平。
7结语
综上所述，PAMD具有多种生物学活性，有关药理学研究为其临床应用提供了依据。为使PAMD的研究与中药新药研究的前沿接轨，还需做大量工作：①目前PAMD的应用多限于实验室，剂型、给药途径不统一，今后对其研究应重点提高口服生物利用度，增加剂型及给药途径；②PAMD的毒理学及药代动力学等资料有待进一步完善；③虽然PAMD的结构较明确，但已失去中医药理论的基础，如何在中医药理论指导下应用是有待解决的问题；④PAMD发挥作用的机理及途径有待更进一步研究。此外，从分子水平揭示PAMD的药理作用与结构的关系，将对开发符合国际规范的新药有重要意义。
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