心肌纤维化的中医药研究进展
心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是指在心肌细胞外基质中，胶原纤维的过量聚集，胶原含量过度升高或胶原成分发生改变…。MF包括两个基本类型：反应性纤维化(reactive fibrosi)和修复性纤维化(reparativefibrosis)。前者是对心肌负荷或炎症的反应，常发生于血管周围，故称为血管周围纤维化(perivascular fibr0—sis)，常见于高血压左心室肥厚、肥厚型心肌病、主动脉瓣狭窄等患者；后者是对心肌细胞坏死的反应，常发生于心肌间质，多见于心肌梗死、心肌炎等患者。MF可导致充血性心力衰竭、恶性心律失常和猝死，成为心室重构持续发展和难于逆转的重要原因。因此，加强对心肌纤维化的研究及防治具有重要的现实意义。
1心肌纤维化的中医药实验研究进展
近10年来，中医药在MF研究方面较多的集中在肾素一血管紧张素一醛固酮系统、心血管活性物质(如内皮素、前列腺素、一氧化氮)、细胞因子(转化生长因子)、细胞内钙离子系统及胶原降解系统等方面。
1．1肾素一血管紧张素一醛固酮系统
张国华研究温胆汤可有效的降低自发性高血压大鼠(SHR)血液中ALD(ALD)和Ang Il水平，有一定的抗心肌纤维化的作用，其机制可能与抑制RAAS系统激活有关。沈雁研究提示，温阳活血化痰法可能通过抑制RAAS的异常激活，降低活化后大量释放血浆AngIl、ALD水平，有效减少了l型胶原蛋白大量蓄积，阻止心肌间质重构，进一步改善心肌舒缩功能。黄飞翔研究发现，健心颗粒(生黄芪、红参、生蒲黄、丹参、猪苓、白术、桂枝、葶苈子)可以降低SHR大鼠MF、血浆中Angll及心钠素(ANP)、脑钠素(BNP)水平，从而减轻MF，改善心功能。吴天敏研究发现，复方丹参滴丸(DSP)与福辛普利联用时可降低血浆AngIl、ALD及局部心肌AngIl浓度(P<0．01或P<0．05)，提示DSP与福辛普利联用可改善SHR心肌纤维化。王华军研究提示，通心络可以改善SHR心肌纤维化，大、小剂量组通心络治疗均能在一定程度上改善SHR左心室肥厚，并使心室内、外膜及心肌小动脉周围的胶原减少，同时血浆Ang ll浓度较SHR组下降，其中大剂量组各指标均皎SHR有统计学意义(P<0．05)，表明通心络对SHR的心肌纤维化有显著的抑制作用。唐忠志研究发现，SHR组左心室质量指数(LVMI)、I型和IIl型胶原含量及心脏局部醛固酮较韦斯达-克陀大鼠(wistar—kyot0，WKY)组显著升高(P<0．05)，而丹参治疗组各指标均较SHR对照组明显下降(P<0．05)，说明丹参能够预防和逆转SHR心肌纤维化，其作用机制可能与抑制心脏局部醛固酮作用有关。张冬梅研究发现，川芎嗪能在转录水平上阻断诱导的胶原基因启动子活性增加，从而抑制I型胶原的合成，阻滞和延缓心肌纤维化的发生和发展。蔡辉等研究发现，以补肾为主的中药复方一鹿角方有逆转心力衰竭心肌纤维化的作用，其机制可能与降低血循环和局部AngIl水平，降低血浆ANF和血清ALD，影响或减少心肌组织I型和Ⅲ型胶原mRNA表达有关。童普德等研究发现，丹参酸乙可逆转由Ang Il引起的心脏成纤维细胞的增殖和I、Ⅲ型胶原基因的表达水平。李敬孝等研究发现，具有益气活血化瘀作用的保心降压康(由黄芪、防己、钩藤、三七等药组成)可降低压力负荷，增加大鼠心肌纤维化的血管紧张素一醛固酮水平，从而逆制其心肌纤维化。任海玲研究川芎嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的沉积，具有心脏保护作用。此外，周成慧研究发现，苦参碱可以诱导AngⅡ作用的小鼠心肌成纤维细胞凋亡且呈剂量效应，其机制可能与降低Bcl一2、升高Bax、增强Caspas一3活性有关。庄丹等对开心胶囊(主要成分西洋参、黄芪、麦门冬、川芎、蒲黄、山楂等)抗大鼠心室重构的分子机制研究发现，模型组大鼠的心功能明显低于其他组。心肌肥大、心肌纤维化、非梗死区心肌细胞胞浆中的蛋白激酶C(PKC)的活性明显高于其他组，提示PKC作为AngIl的下游信号分子，在心室重构过程中发挥重要作用，开心胶囊抗心室重构的作用可能与其调节心肌细胞内的PKC活性有关。
上述研究，包括中成药、经典方、经验方、单味中药及中药有效成分研究都提示中药具有改善心肌纤维化的作用，主要集中在理气活血化痰、益气温阳类方药方面，其作用环节主要通过调节肾素一血管紧张素一醛固酮系统实现。
1．2心血管活性物质
中医药可以通过调节心血管活性物质而改善心肌纤维化，且研究多侧重于活血化瘀类药物。如唐忠志研究提示，丹参可激活N0、PGl2系统，从而抑制心肌纤维化。赵智明研究发现，川芎嗪可以剂量依赖性抑制新生大鼠心肌成纤维细胞分泌ET，对N0合成无显著影响，从而改变ET、NO相对平衡关系，发挥其抑制心肌纤维化的作用。赵志国等研究蜈蚣酸性蛋白对血管紧张素诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响，发现蜈蚣酸性蛋白具有明显抑制纤维化作用，其机制与提高N0含量及下调c—myc(细胞增殖早期的反应基因)mRNA表达有关。沈雁在研究中发现，经温阳活血化痰法治疗后，心力衰竭动物模型内皮素(endothelin，ET)水平显著降低，并有效减少I型胶原蛋白大量蓄积，阻止心肌间质重构。
1．3细胞因子
中医药可以通过调节细胞因子TGF—B改善心肌纤维化，如武多娇研究发现，麝香保心丸(麝香、苏合香脂、蟾酥、牛黄、肉桂、冰片及人参)具有独立降压以外的防治SHR心肌纤维化作用，其机制可能与减少心肌TGF—B表达和心脏成纤维细胞数目，减少心肌胶原合成及细胞外基质沉积等因素有关。程志清采用免疫组化方法观察比较了病毒性心肌炎慢性期心肌纤维化小鼠心肌组织中致纤维化细胞因子一TGF—B，、PDGF—BB的表达，结果显示通心络的抗心肌纤维化作用机制可能与抑制这两个细胞因子的异常高表达有关。赵艳峰研究显示，当归通过抑制巨噬细胞在非梗死区的浸润、下调TGF—B的表达，阻断促纤维化发生的环节，减轻心肌梗死后非梗死区反应性胶原的过度沉积，防治心肌梗死后心肌纤维化，改善心脏功能。黄力等心研究发现，中药降压脉净剂具有抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用，其机制可能与抑制TGF一131的高表达有关。阿魏酸钠(Sodiumferu—late，SF)是当归和丹参的主要有效成分，其结构含有酚羟基。具有抗氧化活性、抗动脉粥样硬化的作用。严米娅通过研究SF对心肌成纤维细胞增殖的影响及其作用机制，发现阿魏酸钠可抑制AnglI诱导的心肌成纤维细胞增殖，其效应呈现剂量依赖性，作用机制可能与降低TGF—B蛋白表达有关。刘旺建立病毒性心肌炎慢性期心肌纤维化模型，提示TGFp，、整合素B。、纤维连接蛋白(FN)明显增高，采用清心Il号干预后，TGF、整合素FN减低，表明TGFl3，、整合素B．、FN在心肌纤维化的形成中具有重要作用，清心II号通过调节上述指标改变具有抗心肌纤维化的作用。TGF—B发挥生物学作用的主要通路是TGF-13／Smads信号转导通路，其分子组成与分子调节复杂，与其他信号通路的交互影响，对心肌纤维化的发生和发展有明确的作用，今后当进一步加强中医药对TGF-13相关信号转导通路的研究。
1．4细胞内钙离子
ca2+具有促进有丝分裂作用，能够诱发细胞增殖，尤其导致心肌成纤维细胞增殖，AngIl通过激活心肌成纤维细胞膜L型和T型Ca2+通道增加细胞内Ca，继而细胞内l型和IIl型胶原蛋白基因编码表达增强，促进心肌纤维化形成。曹玉书等在观察粉防己碱(Tet)对SHR心肌胶原和心肌僵硬度作用的研究中发现，粉防己碱可显著降低心肌胶原浓度和含量，降低胶原L／Ill型比例，改善心肌僵硬度，从而发挥其抗心肌纤维化的作用。Tet作为一种钙拮抗剂，其抑制心肌纤维化的作用，可能与降低心肌成纤维细胞Ca2+浓度有关。李建平研究中发现，采用活血祛痰功效药物组方的中药治疗12周后，SHR血压下降，左心室巴厚明显消退，且没有出现心肌胶原蛋白含量和浓度的增加。活血祛痰中药能降低肥厚心肌中Ca的含量，具有钙拮抗剂的效应，提示活血祛痰中药通过抑制Ca2+所调节的细胞过程而预防心肌纤维化。任海玲研究证实，川芎嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的沉积，保护心脏的作用机制，与具有典型的钙离子拮抗剂的特性有关。
钙离子拮抗剂是临床上用于心血管疾病防治的常用类药物之一，上述研究表明，中医药具有与钙离子拮抗剂相关的作用，但这方面的研究多见于上世纪末，且主要以动物实验研究为主，今后当进一步深化研究。
1．5胶原降解系统
心肌组织由心肌细胞和间质组成，间质主要包括间质细胞和基质，而胶原为基质的主要成分，心肌间质胶原的蓄积一方面是胶原的过量生成，另一方面也有胶原降解受抑制，主要与基质金属蛋白酶(matrixmet—alloproteinases，MMPs)以及金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproeinase，TIMP)有关，两者的动态平衡对维持正常的胶原代谢具有重要意义。张召才研究发现，黄芪甲甙表现出的抗心肌纤维化效应可能与调节胶原代谢有关的基质金属蛋白酶MMP—l3和MMP一14的表达有关，MMP一13即胶原酶3，可特异性地作用于l、Ⅱ、Ⅲ型胶原和明胶，MMP一13降解胶原的能力较MMP一1和MMP一8强40倍；MMP一14能直接降解I型胶原和纤维连接素，激活MMP一13和MMP一2，后者具有弱的降解I型胶原活性。黄芪甲甙通过促进MMP一13和MMP一14在心肌炎小鼠心肌中的表达，可使包括胶原在内的细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)蛋白降解增强，心肌纤维化病变则相应减轻。黄芪甲甙可以降低慢性心肌炎小鼠死亡率，具有直接的抗心肌纤维化的活性，其作用机制与抑制TGF—B和促进MMP—l3和MMP—l4的表达两方面相关。陈羽研究黄芪皂甙1V(XGA)对大鼠心肌成纤维细胞胶原影响也指出，其予不同水平和不同作用时间XGA后，心肌成纤维细胞培养系统RT—PCR产物凝胶电泳显示有I、Ⅲ、Ⅳ型胶原，MMP一1、一2、一9、TIMP一1和一2mRNA表达；与予XGA前比较，l、Ⅲ、Ⅳ型胶原，TIMP一1、一2mRNA表达水平有所下降，而MMP一1、一2、一9 mRNA表达水平有所上升，说明黄芪皂甙Ⅳ可减少心肌成纤维细胞胶原形成，其机制可能为抑制胶原的合成、增加胶原降解有关。李赛美研究发现，加味桃核承气汤及不同提取物对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响指出，加味桃核承气汤全方煎剂及水提醇、正丁醇提取物能阻止糖尿病大鼠心肌胶原异常增生，维持L／Ⅲ型胶原正常比值，作用似优于达美康。
上述研究提示，中药黄芪有效成分一方面可通过抑制TIMPs的表达、另一方面也可以促进MMPs的表达，而活血化瘀中药煎剂(加桃核承气汤及提取物)既能阻止心肌胶原异常增生，又能维持I／Ⅲ型胶原正常比值，可见中医药可从多个环节对MMPs／TIMPs心肌细胞外基质合成与降解代谢平衡调节的酶系进行调控，从而改善心肌纤维化。
2心肌纤维化的中医药临床研究进展
心血管疾病是临床上的常见病、多发病，心肌纤维化是多种常见心血管疾病发生发展共同的病理基础，在临床上心血管疾病病人的症状表现不尽相同，存在不同的证型，中医学是以临床辨证，病证结合为优势的医学，因此从临床研究的角度来探讨中医药防治心肌纤维化同样具有重要意义。
邓斌通过对扩张型心肌病研究发现，患者血清心肌纤维化指标Ⅲ型前胶原(PC HI)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)明显增高，经中药强心冲剂治疗后，中药治疗组心衰患者明显改善心肌纤维化，西药治疗组无明显改变，两组比较具有显著差异。杜柏研究心衰颗粒(由红参、熟附子、黄芪、丹参、赤芍、红花、茯苓、车前子、葶苈子等组成)对心力衰竭患者治疗效果发现，治疗组心衰患者的血浆中Ⅲ型前胶原肽、层黏连蛋白水平降低，优于对照组(P<0．05)，心衰颗粒具有改善心衰患者心功能，逆转心肌肥厚、减轻心肌纤维化的作用。胡世云观察了天麻钩藤饮对高血压患者的影响及可能机理，将61例原发性高血压患者随机分为开搏通组和天麻钩藤饮组。治疗12周，观察PCI-11、LN、HA的水平及血浆ET、降钙素基因相关肽(CGRP)、Ang Il及N0的含量。结果发现：与治疗前比较，治疗后开搏通组和天麻钩藤饮组的血清PCⅢ、LN、HA水平均明显下降(P<0．01)；与治疗前比较，治疗后开搏通组和天麻钩藤饮组的ET、Ang Il水平均明显下降(P<0．Ol)，治疗后只有天麻钩藤饮组的CGRP、N0水平与正常对照组比较无显著性差异。统计学处理后显示天麻钩藤饮对CGRP、N0的水平改善优于开博通；而开博通对Ang Il水平的改善优于天麻钩藤饮。说明天麻钩藤饮和开搏通对心肌纤维化的不同作用可能是由于对血管活性物质的不同作用有关。王健以益气活血合剂(方药组成：党参、黄芪、白术、丹参、郁金、三七、赤芍、甘草、茯苓)治疗冠心病患者，治疗后血清PCⅢ、LN含量较治疗前明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0．05，P<0．Ol)，说明冠心病心肌纤维化程度减低。提示益气活血方在改善冠心病患者心肌纤维化方面起一定的作用。苏国海观察参附注射液对急性心肌梗死(AMI)经皮冠脉内介入治疗(PCI)患者心功能和心肌纤维化指标的影响。发现早期应用参附注射液可以抑制心肌纤维化。其机理可能包括：①人参皂苷具有强心、升压和稳压作用，减少肾脏灌注不足而导致的肾素一血管紧张素一醛固酮系统的激活，而血管紧张素Ⅱ和醛固酮促进成纤维细胞合成胶原，导致心肌纤维化；②早期应用参附注射液通过对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，减轻胶原损伤的程度。李运伦的研究提示，清热解毒法治疗高血压左室肥厚心肌纤维化疗效显著。范金茹等研究滋阴平肝法及其组方滋生青阳片具有良好的降压和改善中医证候的作用，能减缓心肌纤维化进程。
中医药抗心肌纤维化的临床研究从心功能、心室结构、血清标志物的检测等方面说明了中医药抗心肌纤维化颇有成效；中医学是以临床辨证为特色的医学，心血管疾病临床证型各异，目前临床研究主要以益气活血、清热解毒、滋阴平肝等方面的辨证施治研究多见，中医临证多变，在这方面的研究还有待进一步发展。
3结语
在实验研究方面，中医药抗心肌纤维化正向广度、深度发展，从研究较多的RAAS、心血管活性物质、细胞内钙离子、胶原降解系统，逐渐深入到分子生物水平，出现了分子机制、细胞内信号转导通路的研究，为进一步深层次揭示中医药抗心肌纤维化的机理带来可能。但目前还存在很多不足之处：①中医药对抗心肌纤维化的作用机制研究还不够系统，细胞、分子水平系统的研究有待深入；目前，关于心肌纤维化模型的复制，动物实验研究方面多以SHR的心肌纤维化为模型，细胞水平多以AnglI诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原的合成建立心肌纤维化的模型。此外，还有采用结扎大鼠左冠状动脉制作大鼠心肌梗死模型，模拟心肌纤维化形成，或者给小鼠注射柯萨奇B3病毒(CVB3)模拟病毒性心肌炎慢性心肌纤维化模型等。可见，心肌纤维化动物模型的复制种类较多，对于心肌纤维化发病机制的实验模型需要确切的、合理的科研设计；MF是一个复杂的病理过程，涉及多种调控因素，在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型MF的形成机制也有所不同，可应用现代分子生物学技术与中医药治疗的多器官、多系统、多靶点、多层次的特色相结合，从多层次水平阐明中药干预心肌纤维化的作用机制。
临床研究发现，中医药抗心肌纤维化的研究主要集中在治法和复方的研究方面，且取得可喜成就，大量研究文献表明，中医药在改善心肌纤维化方面疗效独特。但临床上病人存在不同的中医证型，目前的研究缺乏统一的辨证分型、临床诊断和疗效判定标准，临床研究样本较小，许多疗法、方药的可重复性差，前瞻性、多中心、大样本对照研究鲜见，从细胞、分子水平上探讨中医药防治心肌纤维化机理的临床研究较少。
今后，随着分子生物学的进一步发展，运用循证医学的理念探讨中医药防治心肌纤维化的机制，为临床用药提供理论基础和科学依据，从而使中医药防治心肌纤维化达到一个新的水平。
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