花椒、延胡索、没药、三七四味中药止痛作用的毒理学研究进展
通过对先秦至现代有确切止痛作用的中草药文献资料和前期动物实验的广泛调研，共研究筛选出外用于肛肠病术后创面止痛疗效确切的止痛中药4味：花椒、延胡索、没药、三七。现就以上四味止痛中药的毒理学方面的研究进展，进行资料收集，综述如下。
1 花椒的研究进展
1.1概述
花椒具有温中散寒，止痛，温。肾，燥湿，杀虫的功效，起止痛作用的有效成分为挥发油。
1.2毒理学研究进展
急性毒性试验：栊牛儿醇对大鼠口服的LD50为4.8g／ kg，兔静注为LD50g／kg。过量可引起呼吸极度困难而致动物死亡。
临床报道：花椒醋浸液及蛋清外用治疗间擦型足癣27 例，效果满意，无明显毒副作用。
2 延胡索的研究进展
2.1 概述
延胡索具有活血、行气、止痛的功效；起止痛作用的成分中，延胡索乙素的止痛作用最强。
2.2 毒理学研究进展
急性毒性试验：延胡索醇浸膏对小鼠口服的LD50为(100±4.53)g／kg，腹腔给药为(7.5±o.3)g／kg。延胡索乙素、丙素、甲素给小鼠静脉注射的LD50分别为146、151-158、100mg／kg。癸素腹腔注射的LD50为127mg／kg。延胡索乙素、癸素、丑素及寅素给小鼠静脉注射的最小致死量分别为102mg／kg、42mg／kg、150mg／kg、41mg／kg。
亚急性毒性试验：用药1月，未发现明显毒副作用。
麻醉猫静脉注射延胡索乙素40mg／妇后，则使血压略降，心率减慢，心脏功能无明显变化。正常兔静脉注射延胡索乙素20～40mg／kg，呼吸短暂兴奋，剂量增大至60mg／kg测呼吸出现抑制。猴1次静脉滴注延胡索乙素85或100mg／kg，或口服80mg／kg无明显毒性；静滴180mg／kg，先出现短时兴奋，继而出现较严重的抑制，极度镇静和较深度的催眠作用，感觉并不丧失，随后发生四肢震颤性帕金森氏综合征，心电图和呼吸均不正常，尿中有管型，数天后可恢复。当每天静滴85mg／kg，连续2周后，除出现镇静、催眠作用外，于第4—7天的反应基本与静滴180mg／kg者相似。肉眼观察内脏无明显变化，组织病理检查发现心脏和肾脏有轻度浑浊肿胀。
临床报道；赵桂芬，靳国君等报道：患者左上肢患有静脉炎，疼痛不止，故首次涂延胡索浸泡液止疼。涂后约30min，患者自觉全身不适，嚼心、头晕。lh后症状明显加重，继而出现胸闷气短、心悸、口唇及四肢未稍麻木、抽搐，全身皮肤潮红瘙痒。
3 没药的研究进展
3.1 概述
没药具有活血止痛、消肿生肌的功效，起止痛作用的有效部位为挥发油。
3.2 毒理学研究进展
细胞毒活性：从没药中得到的三萜对人乳腺癌细胞系有弱的细胞毒活性。没药对艾氏肿瘤细胞有细胞毒作用。没药中一系列倍半萜对癌细胞有细胞毒活性。没药有细胞毒和抗肿瘤活性，抑制有丝分裂，但对鼠正常细胞不诱导裂变。
急性毒性试验：在3g／kg剂量下没有观察到毒性指标，没有死亡，但鼠的运动能力下降，可能是由于挥发油对中枢神经的抑制作用。
长期毒性试验：100mg／(kg·d)对鼠没有慢性毒性，但给予没药后体重增加明显，重要器官的平均重量与对照组比较没有差别。与对照组比较，治疗组睾丸、附睾、精囊的重量显著增加，对精子没有毒性效应，红细胞和血红蛋白水平显著提高。因为没药中含有甾类，影响体内雄激素水平。生化研究方面，与对照组比较肌酸激酶同工酶MB和血清谷草转氨酶有很小的下降，没有统计学意义，其他指标没有变化。
没药精油和其中分离到的7种倍半萜对鼠的耳朵有刺激性。
4 三七的研究进展
4.1 概述
三七具有散瘀止血、消肿定痛的功效，人参皂苷Rbl为主要镇痛成分。
4.2 毒理学研究进展
急性毒性试验：三七醇提取物小鼠静注LD50为(836±17)mg／kg。另有报道PNS小鼠静注LD50为447mg／kg。Rbl小鼠腹腔注射LD50为1208mg／kg， Rgl为1250mg／kg。
亚急性毒性试验：三七粉1g／kg、PNS0.4g／kg分别给兔灌胃，1次／D，7d为1疗程，每疗程间歇1d，连续4疗程。除三七粉组血糖有一定降低外，对红细胞、白细胞及分类。血红蛋白、凝血时间、血清胆固醇、血清总脂及β-旨蛋白无明显影响。兔每日喂饲三七绒根700～800mg／kg，连续2月，血象、肝肾功能及重要脏器组织检查以及心电图均无异常。
临床报道：周晓明报道：三七总皂苷注射液致11例迟发型药疹，患者均为在单一使用静滴三七总皂苷治疗心脑血管性疾病过程中出现，且出现时间晚，平均潜伏期达10.7d，所出现的药疹反应较轻，其中5例有药物过敏史，4例有过敏性疾病，经停药，抗过敏，对症处理后迅速好转。刘桂红等报道一例71岁女患者注射血塞通注射液(主要成分为三七总皂苷)，突感耳后发痒，并伴有O.5cm×1.0cm大小的皮疹出现，继而心慌、胸闷、大汗、极度烦躁、并伴有下肢无力症状，立即换用5％葡萄糖注射液加10mg地塞米松静滴，约40min后过敏症状减轻，皮疹逐渐消退，症状逐渐消失。考虑老年人对此药耐受性较差，易产生不良反应。吴刚勇，宗刚军报道一名78岁女患者使用三七总甙注射液(血塞通)500mg静滴后第5天出现大疱性表皮松解坏死型药疹，予氢化可的松(400mg／d)、丙种球蛋白(10g／d)、清蛋白(10g／d)及维生素C(4g／d)等治疗，并抽吸水泡内渗出液后缓解。当三七总甙浓度>16mg／mL时.对细胞有明显毒性作用，其ID约为O.4nag／mL，对小牛血清耐激的细胞增殖有明显的抑制作用。与三七冻干粉相比，e总甙对细胞的毒性作用与增殖抑制影响均较明显。三七草对化脓菌和病毒所致的局部炎性包块均有一定疗效，外敷药物在控制炎症发展的同时，可明显促进脓液吸收，加速增生和萎缩组织的修复和控制血液中内外源致热原反应。
5 问题与展望
以上4味中药的药用历史悠久，但对其止痛作用的研究仍存在局限：①单方、单方提取物、单体化学成分的止痛作用的研究较中药复方制剂多，而中药的止痛作用是多水平，多靶点的，这在一定程度上限制了止痛中药止痛作用最大限度的发挥。因此，如何将中药单方、单方提取物、单体化学成分按中医理论，科学、有机的结合，制成疗效更好的中药复方制剂，将是今后研究止痛中药的一个方向；②口服、静脉、腹腔给药途径的研究较外用给药途径的研究多，某些药物口服或注射给药止痛作用不理想，如花椒，这在一定程度上限制了中药止痛的应用，故如何在药剂学指导下开展对止痛中药外用剂型的研究将是今后研究止痛中药的又一方向；③对中药毒理学方面的研究较少。毒理机制不明，很大程度限制了临床用药的安全性和质量可控性，故加强对中药毒性机制的研究，提高临床用药的安全性和质量可控性，将是今后研究止痛中药的又一个方向；④对原材料在止痛过程中究竟能释放多少有效成分、如何加强对有效成分的释放、多种有效止痛成分的叠加和拮抗作用的研究较少，而这些研究将直接影响其止痛作用，故在保证原药材多种止痛成分的情况下，如何提高其有效止痛成分的释放以及多种止痛成分的叠加作用，将是我们今后研究止痛中药的另一方向。
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