抗肿瘤前药的研究进展

　　前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。为了改变药物的理化性质，以改善药物在体内的吸收分布转运代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高因为对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良气味。常常将原药做成前体药物。将前药与肿瘤治疗相结合，设计合成出许多抗肿瘤前药，大大改善了目前临床使用的绝大多数化疗药物毒性大、无选择性、物化性质不好的缺点。现将近几年抗肿瘤前药研究进展综述如下。

　　l提高水溶性                                                           

　　1.1从依托泊甙出发合成得到鬼臼毒素衍生物依托泊甙的前体药物极易溶于水，故其药效性质将明显优于依托泊甙.此外它还可以克服依托甙只能制成针剂的缺点，增加了其给药途径.提高了其生物利用度。

　　1.2rinotecan(CPT-11)为一种水溶性喜树碱类前体药物经体内代谢成7-7,基-10-羟基喜树碱(SN-38)，在多种人肿瘤移植的细胞中显示出潜在的活性。

　　1.3紫杉醇主要用于卵巢癌，乳腺癌及非小细胞癌  紫杉醇的吸收差，生物利用度低，为提高紫杉醇的水溶性，从而提高生物利用度.有人合成了7-PEG5000-琥珀酰-O-甲氧羰基一- f7 PGE5000-SUCCINYLOXYMETHYLOXYCARBONYLl-紫杉醇前药，在酯酶的作用下迅速水解，释放出活性原药.口服后生物利用度高于原药4-6倍，若同时用槲皮素，则生物利用度是原药的8倍，这是由于提高了水溶性，使之更易于通过肠粘膜所致唧。

　　2提高脂溶性以及降低不良反应

　　2.1  以5一氟尿嘧啶及吲哚美辛为主要原料  经2步反应合成目标化合物。吲哚美辛5一氟尿嘧啶甲酯为5一氟尿嘧啶的前体药物。由于形成了酯，与5-FU相比,IFM脂溶性增加，预计将有利于该药物口服给药的吸收。药物动力学实验表明 IDM能延缓5-FU在大鼠体内的吸收和消除，体内IDM的存在将会减少5-FU的用药剂量，并相应减低药物的毒性及不良反应，与5-FU相比,IFM的不良反应显著降低。

　　2.2卡培他滨是用化学方法将氟尿嘧啶作化学结构改造而成前体药物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收。CAP是一种具有靶向效应的口服氟嘧啶核苷类似物，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化。又因本身不显示生物活性，避免了口服引起的诸多不良反应。

　　2.3替加氟的抗癌谱及疗效均与氟尿嘧啶相似在体内经肝脏活化转变为氟尿嘧啶而起作用，与5一氟尿嘧啶(5 FU)不同的是：替加氟为脂溶性，口服吸收好，在血中长时间保持高浓度，容易通过血脑屏障。临床和动物实验研究表明，替加氟对胃肠道癌、乳腺癌的效果较好，对直肠癌的作用比5-氟尿嘧啶(5-FU)强，毒性较5-氟尿嘧啶(5一 FU)小。

　　3靶向性药物

　　3.1托泊甙对小细胞肺癌由显著疗效，为小细胞肺癌的首选药  在肿瘤坏死区存在β-葡萄糖醛酸酶，能选择性的释放原药，从而发挥治疗效果。化合物3的水溶性约是原药的200倍，托泊甙O.1mg／ml,而化合物3是20mg／m1.细胞毒性：化合物3的IC50值是50.2p.M,葡萄糖醛酸酶水解后IC50值是0.93p.M,接近于托泊甙自身的0.8341.LM，这就意味着前药的毒性降低了。

　　3.2郝晓柯等的研究表明前药甲氨蝶呤的Or--苯丙氨酸(MTX-ot-Phe)用羧肽酶A可完全水解成MTX,在体外能很好地抑制前列腺癌的生长。在体内，经精浆蛋白单克隆抗体  羧肽酶A导向体系的作用，将前药MTX-a-Phe水解成MTX,有选择地抑制了荷瘤裸鼠前列腺癌的生长，动物的生活质量也明显优于单用MTX组。

　　3.3 Hashida等以聚-L-谷氨酸(PLGA)为载体、乙二胺(ED)或肼(Hz)为间隔臂、半乳糖残基(Gal)为靶向作用器设计了PGEl肝脏靶向给药系统从1一氰甲基一硫代半乳糖苷出发，制得前药PGEl-Gal-ED-PLGA和PGEl-Gal- HZ-PLGA。给鼠静脉注射后,PGEl-GaI-ED-PLGA虽可被肝实质细胞选择性吸收，但因在组织中不能释放PGEl而无临床作用。PGEl-GaI-HZ-PLGA在肝实质细胞中快速蓄积，且有效抑制四氯化碳导致的肝炎鼠血浆谷丙转氨酶fALT)的升高，而游离PGEI即使在lO倍剂量下亦无此作用。

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