植物雌激素与雌激素受体β对乳腺癌作用的研究进展

　　内源性雌激素在乳腺癌中的危险已被广泛认识，植物雌激素可视为人类和其他哺乳动物的外源性激素，直接参与机体的内分泌调节。Green与Greene等克隆得到第一个人雌激素受体ERa；Kuiper等从大鼠前列腺中克隆得到另一种雌激素受体ERD(estrogen receptora，ERp)。在人乳腺细胞中，ERcc与ERβ均有较高的表达，两者含量相当。

l植物雌激素相关中药与乳腺癌

        天然植物雌激素通常分为异黄酮类、木脂素类和香豆素类三大类。据统计，具有雌激素活性的中药主要集中在植物药，而其中又以活血化瘀药和补益药占较大比例，如黄芪、葛根、麦冬、芦荟均含异黄酮类成分；补骨脂、白芷、前胡、茵陈含香豆素成分；五味子、连翘、牛蒡子含木脂素成分。目前，有关植物雌激素与乳腺癌的研究，以单味药或单体较多。赵丕文等研究发现，红花、川牛膝、丹参、淫羊藿、补骨脂、菟丝子等6种中药在单独用药时具有雌激素样作用，在与雌激素同用时具有抗雌激素作用，其双向调节效应依赖于体内雌激素水平的高低。皮甾酮、红花黄色素A、补骨脂素、异补骨脂素可促进MCF-7增殖，而丹参酮I和丹参酮II A可抑制MCF-7细胞增殖，其作用均是通过ER介导的。Zava DT发现染料木黄酮对雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性的人乳腺癌细胞生长的影响具有双相性；低浓度的染料木黄酮刺激乳腺癌细胞DNA合成，而高浓度的染料木黄酮却抑制其生长。Verma等研究了姜黄素(curcumin)和染料木黄酮单独或联合应用对环境雌激素诱导的乳腺癌细胞[ER(+)MCF-7和ER(一)T47D]生长的影响，结果均对乳腺癌细胞生长具有一定的抑制作用。体内试验发现，给予新生雌性小鼠染料木黄酮后暴露在致癌物质中，小鼠患癌症的潜伏期延长，诱发乳腺癌的发病率也有所降低。Barnes等的研究结果也支持上述结论。大豆异黄酮对乳腺癌的作用机制复杂，可能的机制包括大豆异黄酮抑制拓扑异构酶I、II和酪氨酸激酶的活性；介导肿瘤细胞的凋亡、细胞周期和肿瘤血管的发生等。Rowell D等认为，大豆异黄酮通过EGG通道和介导VEGFR2的下调减少乳腺细胞增生，降低乳腺对化学物质诱导的癌症发生、血管生成和肿瘤发生的易感性。

　　有关复方的报道较少，中医认为乳腺癌的病机之一为肝肾不足、冲任失调。肾为元气之根，冲任之本，肾气充盛则冲任脉盛，冲任之脉上贯于乳，下濡胞宫。冲为血海，任主胞胎，冲任之脉系于肝肾，肝。肾不足，无以充养冲任，肝肾不足，冲任失调，气血运行不畅，经络阻塞而成本病，《疮疡经验全书》：“阴极阳衰，血无阳安能散，致血渗入心经而生乳岩”。窦氏所述阴极阳衰指冲任失调与现代所论本病的发病与体内激素水平失调，雌激素过剩导致乳腺癌发生相一致。治则为疏肝益肾、调和冲任，在组方中常用的君药或臣药柴胡、女贞子、仙灵脾、黄芪疏肝益肾扶正，均为富含植物雌激素的中药，这类组方的中药在临床广泛应用，疗效肯定。卢雯平等用疏肝益。肾方观察了38例晚期内脏转移的激素依赖性乳腺癌临床疗效，其中位生存期，1年、2年生存率均明显提高，且对因服用内分泌治疗药物而产生的潮热、汗出症状有改善。

2    ERB与乳腺癌

　　2．1基础研究：正常乳腺上皮含ER，乳腺的正常生长发育有赖于多种激素的协调作用。乳腺发生癌变后，部分乳腺癌可保留全部或部分ER并具有功能，其生长与发展受激素环境的影响，称为激素依赖性乳腺癌。1996年成功克隆鉴定出ERp之后，将ER分ERa和ERβ两种，许多学者发现，ERp在乳腺癌中广泛表达，许多乳腺癌同时表达ERa和ERβ两种受体。ERβ与ERa一样，是雌激素信号转导通路中重要的功能性调节因子，在分子水平上，与内源性配体如雌激素或其他配体如抗雌激素和植物雌激素结合，通过雌激素反应元件(ERE)、激活蛋白1(APl)增强子元件、刺激蛋白1(Spl)反应元件进行信号传递。但由于结构的差异，与不同的配体(E2、抗雌激素或植物雌激素)结合，转录活性不同。同一配体结合ERβ或 ERa，可能发挥截然相反的作用。在APl位点，ERβ对雌激素诱导的基因转录机制与ERα有所不同。研究发现17β雌二醇由 ERe介导能激活转录，促进乳腺癌的生长，而由ERβ介导则抑制转录，从而抑制乳癌的生长。

　　ERe~I]ERβ均能通过其结构上的AFl区与Spl的C端结合，在乳腺癌细胞中，活化的ERct在细胞周期蛋白D1启动子的Spl结合序列上与Spl相互作用，促进细胞周期蛋白D1转录，加速细胞增殖；而雌激素与ERβ结合则抑制细胞周期蛋白D1转录，提高p21cipl和p27kipl的表达，导致处于G2期的细胞周期停滞。ERB还通过配体非依赖途径介导ERe，发挥抗乳腺癌细胞增殖的作用，ERs的生物学功能由ER关联蛋白调控已被广泛认可，ERe与关联蛋白相互作用，通过活化肿瘤生长调节蛋白激酶MAPK和AKT~ERe磷酸化促进ERα靶基因的表达，从而促进肿瘤生长，而ERB能抑制ERODE基因的表达。原因可能为ERD和ERa竞争性与关联蛋白结合，或两者形成ERβ-ERα结合体而减少ERe和关联蛋白结合。ERB有其特异靶基因，其本身也是乳腺癌细胞增殖和侵袭的重要调节剂。ERB的靶基因可能与凋亡和抗增殖特性有关。Edmund C等将MCF-7人类乳腺癌细胞系通过腺病毒转染ERB(+)，基因芯片分析显示ERβ的表达可调控TGFB和信号素基因，以及细胞周期及凋亡基因。还有人将ERe~ERβ均为阴性的乳腺癌细胞系通过腺病毒转染ERe(+)或ERβ(+)，发现ERp蛋白定位于核内，在雌激素存在时能反式激活雌激素反应元件。ERα和ERB均能诱导几种内源基因的表达，如雌激素调节蛋白(PS2)、TGFct和细胞周期蛋白及酶抑制剂p21。但与ERa相反，ERB不能调节c-myc原癌基因的表达，ERB以不依赖配基的方式抑制MDA-MB-231细胞的增殖，ERe抑制增殖是激素依赖的，而且ERβ直接抑制 MDA-MB-231细胞活力和侵袭，不论有无雌激素，细胞的增殖率均下降。此研究表明，ERB本身是乳腺癌细胞增殖和侵袭的重要调节剂，ERB失去表达将可能导致乳腺癌的发生。

　　2．2    临床研究：多数临床报道，ERα和ERβ的比值在良性和恶性乳腺肿瘤中不同，在良性组织中以ERβ为主，而在恶性组织中ERe占优势。随着肿瘤的进展，ERα表达升高ERβ降低。ERB无论是野生型还是变异体均为乳腺癌重要的独立的预后因素，乳腺癌患者若高表达ERB，无论是无病生存期还是总生存期均高于低表达者。雌激素可能通过ERct刺激某些已损伤的细胞走向恶化，而ERB则抑制细胞分裂避免恶化， ERe、ERβ在乳腺致癌过程中这些改变，提示ERe和ERp特异途径在致癌过程中的决定性作用。

　　综上所述，雌激素信号通路由ERα~ERβ共同调控，虽然 ERe和ERB的生物学功能还不是很明确，但是二者不同的生物学作用却是清楚的。ERB为乳腺癌的抑制剂，在肿瘤的预防、增效及判断预后方面均有重要作用，值得关注。

3植物雌激素与ERB

        植物雌激素也通过与ER结合发挥生理作用。研究证实植物雌激素及相关中药对ERβ的亲和力或选择性远远高于ERe。不同的植物雌激素与ERe~ERB的亲和力并非完全相同，拟雌内酯、芹黄素、4；5；7．三羟基黄酮和柑桔苷元对 ERβ的亲和力较ERe高；香豆雌酚、金雀异黄酮与ERβ的亲和力高于ERe，分别是ER0c的7和22倍；染料木素对ERe的亲和力低于雌激素25倍，而对ERB的亲和力与雌激素相当，约为 ERa：的22倍；大豆苷元对ERB细胞则无明显作用，提示染料木素和大豆苷元与ERB亲和力更高。关于异黄酮类物质尤其是染料木素选择性结合ERB的机制，Routledge等的研究表明染料木素结合ER后，使ERB募集共激活因子SRC-le和TIF2的能力较ERe分别高出12 000倍和33倍。An J等发现在人的血癌细胞U937细胞发现异黄酮类物质能使ERD的AF-2表面更易结合许多共调节因子如糖皮质激素受体作用蛋白l(glucocorticoid interacting receptor protein 1，GPIPl)，从而对靶基因具有ER／3依赖性的转录调节作用，其具体机制尚待进一步的研究。

        Cvoro[26]发现，22种治疗更年期的植物药提取物(MFl01)是ERD的选择性激动剂，这种对ERD的选择性不是因为对ERp的高亲和度(他们对ERe和ERB亲和力相似)，而是MFl01通过ERB调控内源性基因，使ERe~ERp的构型发生不同的变化，从而使ERB能与雌激素反应元件(ERE)结合，募集基因激活要求的共调节蛋白，MFl01不能活化ERe调控的肿瘤增殖基因c-myc、cyclinDl，也未引起MCF-7移植瘤的增殖．。 Mersereaub“对其中最具活性的甘草素研究发现，该药只激活 ERB，对ERct无影响，并发现其不刺激MCF-7小鼠移植瘤。

        据报道L28 3，中药中的植物ER调节剂包括补益药如人参、甘草、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉、枸杞子、女贞子；活血化瘀药如丹参、川牛膝以及其他类如小茴香、五味子、蛇床子、蒺藜、大豆和葛根等。牛建昭等研究表明，大豆异黄酮与葛根提取物均可显著提高去卵巢动物阴道和子宫的重量，提高去卵巢大鼠血清雌二醇水平，降低血清黄体生成素含量。该作用主要是通过提高ER8表达实现，而雌二醇是通过提高 ERe表达实现的。

　　郑晓珂等研究发现，卷柏具有植物雌激素样作用，其激活基因转录主要通过ERB介导，也证实植物雌激素主要作用于ERB的倾向。赵丕文等研究发现，补骨脂素具有植物雌激素样作用，并且其作用是通过ER途径介导的。与雌二醇相比，补骨脂活化ERD的能力相对较强，而对ERe表达的升高作用不及ERB，这与文献报道另一种植物雌激素槲皮素对ER~IF型的影响相似。

4结语

        目前，有关植物雌激素及ERB的研究，一方面认为其抗乳腺癌作用确切，且通过许多体内、外实验得到了证实，同时也存在分歧甚至与上述结果相悖的观点。结果的不一致性可能与药物的浓度、分离提纯技术、肿瘤细胞模型、复杂的体内环境、ER生物学功能的多样性、ER与其他受体通路相互作用以及存在众多的共调分子有关。我国是植物药资源丰富的国家，ERB的发现为乳腺癌生物学特性的深入研究开辟了新领域，也为探索富含植物雌激素的中药治疗激素依赖性乳腺癌提供了更广阔的空间和视野，具有重要的临床指导意义。

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