中药新技术在中药创新研究中的应用

随着中药现代化进程的进一步加快，传统技术已跟不上中药创新研究的要求，中药研究要与时俱进，必须要善于利用新技术和新方法进行创新性研究。笔者就近年来一些新技术在中药创新研究中的应用综述如下。

1  中药有效成分

1．1  研究筛选

    1)计算机技术：在进行药物筛选时，应用的计算机技术主要包括计算机管理和控制技术、筛选数据处理和计算机辅助筛选技术。

2)高通量筛选(HTS)：HTS技术是将多种技术方法有机结合而形成的新技术体系，它以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集数据，以计算机对获得的数据进行分析处理，在同一时间内对数以千万计的样品进行检测，并以相应的数据库支持整个技术体系的正常运转。该技术正逐渐发展成为发现新药的重要手段。我国新药筛选及关键技术研究已取得了进展。例如，在天然产物样品方面，共收集了3 000多种药用植物．得到了3 563个植物提取物，从中分离得到64 715个组分或部位；经纯化和结构鉴定，获得了近5 000个纯化合物。在合成化合物样品方面，合成了结构新颖的化合物47 000多个，并开展了大量的药物筛选工作，针对100多种模型开展了130多万药次的高通量筛选，发现了一大批具有生物活性的样品，对其中的大部分活性化合物正在进行结构优化和深入评价，一些化合物已被确定为先导化合物或候选药物，有的已进入临床前研究，显示出了较好的发展前景。

1．2  提取

    1)动态循环阶段连续逆流提取技术：它将多个提取单元科学组合，将单元之间的浓度梯度合理排列，并进行相应的流程配置，采用液体湍流式浸提、动态提取、连接逆流提取、阶段连续提取(常温或加温)等方法最大限度地提取物料中的有效成分，是一种可缩短提取时间和降低溶剂用量的全封闭提取方法。

    2)超临界流体(SCF)萃取技术：是近20年来得到广泛研究和开发的一项提取分离技术。它利用一种SCF(如C02、乙烯、丙烷、丙烯、水等)在临界点附近区域内与待分离混合物中溶质具有异常相平衡行为和传递性，以及SCF对溶质的溶解能力随着压力和温度的改变在相当宽的范围内变动而实现萃取。这种流体可以是单一的，也可以是复合的，添加适当的夹带剂可以大大增加其溶解性和选择性。利用该技术提取挥发组分或生理活性物质时，提取物极少损失或被破坏，无溶剂残留，产品质量高。20世纪90年代SCF萃取技术被应用于中药提取分离领域，与传统方法比较提取率明显提高，且提取物成分达到100％的“全天然”。李鹏等SCF萃取技术提取丁香中挥发油，提油率及丁香酚总量均比水蒸气蒸馏法、超声波提取法、正己烷提取法、乙醇提取法高，而且挥发油中丁香酚的含量较高、色泽较浅。

    3)酶提取：在药用植物有效成分提取过程中，当存在于细胞原生质体中的有效成分向提取介质扩散时，必须克服细胞壁及细胞间质的双重阻力。选用适当的酶作用于药用植物材料，可以使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶质等物质降解，破坏细胞壁的致密构造，减小细胞壁、细胞间质等传质屏障对有效成分从胞内向提取介质扩散的传质阻力，从而有利于有效成分的溶出。另一方面，通过选择适当的酶类，可以有效地使中药材中的目标物溶出，同时控制非目标物的溶出，在提高溶出效率的同时，为后续提取液的精制创造有利条件。例如在葛根黄酮的工业提取中，就常用淀粉酶水解葛根中含有的大量淀粉。总之，酶法提取过程的实质是通过酶解反应强化传质过程。此外，酶法也逐渐应用于中草药其他有效成分的提取。王晓等在山楂黄酮类化合物提取过程中，加入纤维素酶的同时加入果胶酶，总黄酮的提取率提高了16．9％。曹慧等采用纤维素酶提取法提取杜仲中降压成分京尼平苷，与传统水浸提工艺相比，提取率提高了10％左右。陈学伟等用酶提取法提取黄芪多糖，与传统水煮醇沉相比，黄芪多糖的提取率有了较大提高。这些研究显示，将纤维素酶用于某些中草药的提取有着良好的应用前景。

    4)半仿生提取：这是从生物药剂学的角度，将整体药物研究法与分子药物研究法相结合，模拟口服给药后经胃肠道转运的环境，为经消化道给药的中药制剂设计的一种新提取工艺。即先将中药粉末以一定pH值的酸水提取，可用1种或几种有效成分结合主要药理作用指标，采用比例分割法来优选最佳pH值和其他工艺参数。如以芍药苷、甘草次酸为指标，比较芍药苷止痛颗粒半仿生提取法和传统水煎煮法的提取率，结果前者优于后者。

5)微波辅助提取：又称微波萃取，是微波与传统溶剂萃取法相结合而成的一种萃取方法，具有产品杂质含量低、有效成分含量高且提取时间短的优点。如对金银花中绿原酸类化合物进行提取和分析测定，结果微波法好于超声波法。黄花蒿中青蒿素采用微波辅助提取能大大提高提取速率，其溶剂回收率与加热搅拌提取法、索氏提取法相当。另外还有应用微波辅助提取中药重楼中重楼皂苷和高山红景天中高山红景天苷的报道。

1．3  分离纯化

    1)大孔树脂吸附分离技术：大孔树脂是近年来发展起来的一类有机高聚物吸附剂，分离效果较好。该技术采用特殊的吸附剂，选择性吸附中药煎液的有效成分，去除无效部分，解决了中药生产面临的精制工艺、剂量大、产品吸潮和重金属残留等实际问题。刘斌等利用该技术制备了总黄酮。秦学功等用该技术分离了苦豆子生物碱。

    2)膜分离技术：这是对传统化学分离方法的一次革命。它利用化学成分间分子量差异，以选择性透过膜为分离介质，当膜两侧存在某种推动力(如压力差、浓度差、电位差等)时，原料侧组分选择性透过膜。从而达到分离、提纯的目的。该技术具有分离不受热、耗能低、无二次污染、分离效率高等特点，既可用于中药液体制剂的澄清，又可用于中药制剂的精制及有效组分、有效部位、有效单体的分离。王世岑等用超滤法对黄芩有效成分黄芩苷的提取分离方法进行了考察，结果表明超滤法在产品收率、纯度和成色等方面均优于常规方法。他们又对超滤法提取的最佳工艺条件作了进一步研究，结果显示选用适宜孔径的超滤膜(截留分子量为6 000～lO 000)是提高黄芩苷质量和收率的关键，同时降低药液黏度、控制药液pH值可显著提高超滤速度，获得理想的提取效果。刘振丽等对比了超滤法与醇沉法对金银花中绿原酸的影响，结果超滤体积为1．25倍时，绿原酸得率为95．37％，而70．00％的醇沉法绿原酸得率仅为67．82％，说明超滤法能够更好地保留有效成分。

    3)分子蒸馏：它是一种在高真空下(绝对压力0．133Pa)进行分离操作的连续蒸馏过程。由于分子蒸馏过程中待分离组分在远离常压沸点的温度下挥发，以及各组分在受热情况下停留时间很短，因此，该技术已成为分离目的产物最温和的蒸馏方法，特别适合分离高沸点、黏度大、具热敏性的天然物料。分子蒸馏目的产物可以是易挥发性成分，也可以是难挥发性成分，挥发性不同的成分可以从不同的出口流出。在天然产物分离纯化中，分子蒸馏可用于其他常规分离手段难以完成的成分的分离和提纯，特别适用于高附加值的成分。如王鹏等用超临界C02萃取技术对连翘挥发油进行提取，然后用分子蒸馏对所得到的挥发油进行分离，与传统方法相比，本法具有低温、高效、无污染等优点。另外分子蒸馏技术在制备天然药物标准品方面有独特的优势，用少量的粗提物，在高效率的分离控制下，可使单体达到非常高的纯度，如提纯食品添加剂单甘酯可达到95％以上。对脱除中药中残留农药、有害金属及化学残留物，分子蒸馏技术较传统方法更有效，如采用尿素沉淀法和分子蒸馏法提纯鱼油中EPA，DHA乙酯，尿素沉淀法中使用的尿素可能在产品中有一定量的残留．分子蒸馏法则避免了化学残留。

    4)中药絮凝技术：将絮凝剂加到中药的水提液中，通过絮凝剂的吸附、架桥、絮凝作用以及无机盐电解质微粒与表面电荷产生凝聚作用，使许多不稳定的微粒(如蛋白质、黏液质、树胶、鞣质等)连接成絮团沉降，经滤过达到分离、纯化的目的。目前使用的101果汁澄清剂、聚凝净、壳聚糖、甲壳素等都属于絮凝剂，使用絮凝剂具有在较大程度上保留有效成分且不残留于提取液中，安全无毒，操作简便，勿需增加设备投资，提取液不吸潮、便于制剂的优点。絮凝技术近年来在中药制剂的分离精制方面日益被推广和应用。利用絮凝技术制备的清热解毒口服液与醇沉技术相比，成本低、生产周期短，对鞣质的去除较完全，稳定性优于醇沉法，有效成分总黄酮的含量较醇沉制品略低，但明显高于药典标准，总多糖含量也略低于醇沉制品，TLC均能检出指标成分栀子苷和绿原酸。

    2制备工艺

    1)喷雾干燥技术：这是流化技术用于液态物料干燥的一种较好方法。其基本原理是利用雾化器将一定浓度的液态物料喷射成雾状液滴，落于一定流速的热气流中，使之迅速干燥，获得粉状或颗粒状制品。其特点为瞬间干燥，特别适用于热敏性物料；产品质量好，可保持原来的色香味，且易溶解；可根据需要调节和控制产品的粗细度和含水量等质量指标；制剂体积小；有利于制剂卫生。例如藿香挥发油微胶囊的制备就采用了喷雾干燥技术，表明膜材量大于水量的70％，挥发油保留率较高。

2)薄膜包衣技术：随着各种新型高分子聚合物的出现及高效包衣锅的研制成功，薄膜包衣技术迅速发展，有逐渐取代糖衣工艺的趋势。与包糖衣比较，薄膜衣优点为用料少，片重仅增加2％～4％，节约包装材料；品种繁多，可通过设计不同的包衣处方，使其在一定的pH条件下溶解，达到定时、定位释放药物；对崩解及药物溶出的不良影响较包糖衣小；衣层机械强度好，具良好的成膜性，防潮性好。

3  制剂成型

根据需要可将中药制成缓释、速释或靶向的制剂，以满足临床的不同需求，例如纳米控释系统有纳米粒子和纳米胶囊。由于纳米控释系统特有的性质，使其在药物输送方面具有很多优越性：可缓释药物，从而延长药物作用时间；可改变药物在体内的分布，达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药量，减轻或降低毒副反应。可提高药物的稳定性，有利于储存。

4  中成药质量研究

    在中成药质量研究方面，可以采用指纹图谱控制产品的质量。中药指纹图谱技术是借DNA指纹图谱发展而来，最先应用于中药化学成分色谱，特别是高效液相色谱指纹图谱。中药指纹图谱可用于中药制剂生产过程的各个阶段，对控制中药材质量、规范生产工艺流程、稳定产品质量具有非常重要的意义。

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