“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究新思路
方剂化学研究领域目前的进展情况可从以下几个方面加以概括：以对四逆汤、生脉散、半夏泻心汤、白头翁汤、四物汤、芍药甘草汤、麻黄汤、大黄牡丹汤等方剂研究为代表的方剂配伍理论的化学研究；以对补阳还五汤、山丹芍药汤、四君子汤、银翘散、麻杏石甘汤等方剂研究为代表的方剂化学成分的分离鉴定研究；另有采用超声波提取、超临界流体萃取、半仿生提取、大孔吸附树脂和超滤等技术对方剂的有效部位进行提取分离；采用分光光度法、电位分析法、薄层扫描法、高效液相色谱法和气相色谱法等仪器分析方法，简便、快速、甚至微量地对方剂进行定性、定量研究。笔者立题为“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究是遵循单味药一对药一方剂的路径，依照化学与药剂学结合的模式，从化学成分类群着手对方剂进行研究，是方剂化学研究的文一新思路。
1“对药”的缘起与“酸碱对药”的概念 “对药”又称“药对”，系用相互依存、相互制约，以增强疗效的两味药组方治病，历史上的专著有《雷公药材》、《徐之才药对》和《新广药对》，可惜均已亡佚。现代山西
2“酸碱对药”的现有研究情况某些“酸碱对药”同煎时，其中酸性成分和碱性成分会产生大分子复盐，这些复盐往往是水不溶性的，难以被人体吸收。早在上世纪七、八十年代，我国学者曾对中药煎剂两两作用产生沉淀的问题有过研究，都说明了这些“酸碱对药”所含酸(碱)性成分相互作用有不溶物生成，但由于时代的局限，技术和方法相对落后，因而没有深入的结果。
日本学者对配伍甘草的22首汉方汤剂中甘草皂苷的含量及配伍黄连的2首汉方汤剂中小檗碱型生物碱的提取率做过试验，认为含有麻黄的方剂可使甘草皂苷含量明显降低。黄连与大黄或黄连与甘草加入方剂时，苦味均消失，并有沉淀形成。虽然这些研究均没有对这些含“酸碱对药”的方剂做细致的化学物质测试分析，也没有药效作用研究，但也可窥“酸碱对药”在方剂中酸、碱性成分降低是一个带有普遍性的问题。晚近，我国学者对含酸、碱性成分中药合煎产生沉淀，有效成分含量降低，药效作用减弱等有了较多关注。然而，研究似缺乏条理性和系统性。前几年我们对四逆汤中附子、甘草的配伍作用进行了多方位的探讨，为进一步研究方剂配伍化学做了一定的铺垫。
3“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究新思路抓住在方剂中出现频率较高的含酸性成分中药和碱性成分中药同在一首方剂中配伍应用的现象，研究“酸碱对药”与全方的相互关系，从酸性和碱性化学成分类群角度人手探讨方剂药效作用物质基础变化规律，并结合药效学指标得出具有实际意义的研究结果。“酸碱对药”的选择来源于方剂，又回归于方剂，寻找“酸碱对药”之间和“酸碱对药”与方剂之间的化学成分变化规律。在此两个动态过程中探讨其发挥作用的物质基础问题，符合中医方剂配伍整体性和作用整合性的特点。
4“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究的主要内容将在方剂中出现频率较高的“酸碱对药”(如附子一甘草、大黄一附子、麻黄一甘草等)提出，在对各自所含酸(碱)性成分结构、性质、药效等充分了解的基础上，两两组合后经不同的提取处理，应用现代光谱、色谱分析测试手段，确认复盐的结构、生成的条件和生成量等，并以酸类成分和碱类成分指纹图谱提供的信息与原单味药比较，探明“酸碱对药”两两间的相互影响。尔后再将“酸碱对药”回归到方剂中进行研究，揭示“酸碱对药”有效成分在方剂中的变化规律。运用不同化学成分类群指纹图谱等技术，寻找对药与全方相互影响生成的新物质。以相关药效实验考察方剂化学成分变化导致的药效作用差异，探索“酸碱对药”在方剂中的作用(对药对全方的作用，全方对对药的作用)。对含“酸碱对药”的经典方剂的组成、用法的合理性给以肯定或质疑，建立含“酸碱对药”方剂的组方、制剂基本原则。
5“酸碱对药”在方剂中配伍化学研究的目标及意义在不破坏方剂配伍整体性和作用整合性的前提下，从全新的层面对方剂进行化学研究，充分应用现代分析测试技术，并结合药效学实验予以佐证，通过试验探明“酸碱对药”所含主要有效成分相互作用生成复盐的条件，复盐的结构、性质及复盐在方剂中是否具有药效作用等。确定含“酸碱对药”方剂的组方、制剂的原则；揭示有关方剂药效物质变化规律；发现“酸碱对药”在方剂中配伍应用产生的新物质，从而指导含有“酸碱对药”方剂的临床应用，更为从化学成分类群入手研究中医方剂配伍提供借鉴。
我们在对四逆汤进行研究时，将方中君药附子剂量固定，干姜和甘草的剂量取3个水平，进行完全随机设计，组成9个不同的四逆汤配方，经过完全平行的煎煮、分离，测定其中附子所含毒性乌头生物碱类成分的含量，发现乌头生物碱类成分随甘草剂量的增加而降低，并且有高度的相关性，并将四逆汤中附子所含生物碱类成分的量与甘草剂量用一直线回归方程表示出来。这一方剂配伍关系的数学表述模式，恰如其分地诠释了四逆汤中“甘草缓和姜、附辛烈之性”的传统配伍理论。此结果重复性很好，我们把它进行了移植，在我院的特色课程“中医学基础实验”中开设此实验项目，让中医学生们凭借现代色谱技术，从分子水平上理解经方配伍理论的精髓，使传统的中医方剂学课程教学别开生面。进一步的药效实验又证明，在四逆汤配伍中还不能为降低四逆汤的毒性而一味增加甘草的剂量，单纯追求减毒会导致药效作用的降低。为恰当把握甘草在方中的剂量，使四逆汤能最大限度地发挥药效作用，又没有严重的毒性反应，我们从不同配伍的四逆汤方中找到了一个最佳药量比例的配方，对四逆汤的临床应用给以启示。
以上有关四逆汤的研究还有待继续深入，但现在已能由此阶段性结果中看到方剂中“酸碱对药”的确是一个应该引起极大关注的研究领域。在这一领域开展开拓性的工作，可从不同化学层次的配伍规律、药效和作用机理等多方面阐释中医方剂学理论，使方剂化学的研究有一个长足进步。方剂化学研究可深入阐释和发展中医方剂学理论；可通过深入细致而又提纲挈领的办法对方剂的化学成分进行系统的研究，使中医治疗疾病的过程逐步清晰起来，从而促进中西医的结合；可揭示中医方剂药效作用的物质基础，为中医药现代化、国际化提供强有力的技术支撑；而最为贴近的是方剂化学研究必将有方剂学其他分支学科的问题被揭示，或者是对这些相关分支学科提出更明确的指标和要求，随之必然引起这些相关分支学科的学术进步和整个方剂学学科的发展。
综上所述，“酸碱对药”在方剂中的配伍化学研究，从药味所含化学成分的酸、碱性出发，对因成分酸、碱性而导致相互作用的情况进行探讨，从单味药到对药，再到方剂，研究配伍化学变化，同时结合药效学指标将研究在不同层面展开，又循序渐进地深入，有明确的目标，又有清晰的思路，可使整个研究工作有纲有目，牢牢把握主线，又在具体问题上有充分的发现空间，此种研究思路的本身就为中医方剂化学的研究注入了生机。
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