治疗溃疡性结肠炎的药物进展

溃疡性结肠炎(Ul cerat i vecoliti s，UC)，又称慢性非特异性溃疡性结肠炎(Non spe cifi c UC)，是一种病冈及发病机制均不明确的慢性结肠炎症。该病病程冗长，病变范围广泛，病变部位主要位于结肠的粘膜层，以溃疡为主，多累及直肠和乙状结肠，有时遍及整个结肠。uC具有急性暴发型病死率高、慢性持续型癌变率高、易反复发作等特点，且目前无特效药物，故被世界卫生组织列为现代难治病之一。本病在欧美国家发病率较高，患病率约占0．4‰～1‰，在国内未见精确的统计报告数据，但近年来呈明显增加的趋势。由于众多医疗和科研丁作者对UC的关注，治疗 UC的新药小断出现，本文就近年来在治疗U C的药物发展作一综述。 1 概述 目前，UC的病因机理尚未完全明确，我国传统中医认为本病的发生是山于饮食、劳倦、思虑、久病等，导致脾气受损，不能职司运化，水湿停聚，或从热化，或从寒化，成湿热或寒湿，与水谷杂下，流注肠问而致泻痢，脾虚乃为本病发病之本。在治疗上应注重清热解毒、健脾益气、祛湿敛疮、止泻止血，内服与局部治疗并用，标本兼顾。临床上已经取得一定的效果，但辨证分型及疗效判断标准不统一，用方杂乱，可重复验证性较差。 对于UC的治疗机制，一般认为中药治疗UC是全方位、多靶点作用的结果。主要包括抗炎、促进溃疡愈合，调节N 0异常，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除氧自山基，减少氧化脂质生成和调节免疫反应。 现代医学认为UC一般与免疫异常、变念反应、遗传冈素、氧自由基损伤、感染及精神冈素有关。钊对这些致病冈素，两医主要用氨基水杨酸类药物、激素类药物、免疫抑制剂等为主的二联或三联疗法对症治疗，可取得较满意的短期疗效。但停药后易复发，长期用药不良反应多，部分顽同性患者疗效不够理想。 中两药治疗UC的给药途径均以口服给药和局部给药为主，其中口服定位释放制剂已成为目前的热点研究剂型。 2治疗uC的口服制剂 2．1中药口服制剂 根据中医药传统理论，认为慢性溃疡性结肠炎(简称溃结)虽表现为结肠局部的病变，但与仝身气血阴阳改变密切相关，对其治疗应采用整体与局部相结合的方法。 传统中药口服治疗“溃结”以汤剂为主，根据辨证分湿热内蕴型、气滞血瘀型、脾胃虚弱型、脾肾两虚型、阴血亏虚型论治，还有用丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等，但大多为中药粗制剂，服用量大，生物利用度低。近年来，在筛选出有效方药的基础上，研究复方或药物中的有效部位和有效成分，加以提纯，大大减少了服用量，且发展了缓控释及结肠定位释放给药的新型中药制剂。 阎惠俊等研制的肠安康结肠定位微丸，具有分别在胃和肠中定位释放药物的特点。其中在胃中释放黄苠等药物，使其被充分吸收进入血液循环而发挥补中益气、健脾温阳等整体调节作用：而黄连等具有抗菌消炎、收敛止血的药物通过Eudragit L100和Eudragit S100薄膜包衣，使其在结肠定位释药，避免肝脏首过效应，发挥局部治疗作用。 刘晓华等研制的中药微丸，用经特殊处理的果胶包衣，包衣层在上消化道不被破坏，而能被结肠处的细菌降解为单糖，将大剂量药物直接送入到结肠释放。 传统补脾益肠丸也被改进为胃肠分溶双层丸剂，将原胃溶层明胶炭包衣改进成丙烯酸树酯Ⅳ薄膜包衣，原肠溶层虫胶包衣改进成丙烯酸树酯II薄膜包衣，使药品质量得到明显提高。 为避免雷公藤对胃和小肠的刺激，雷公藤结肠定位胶囊在回肠术端和结肠释放，使病变局部药物浓度高，有利于对u C的治疗，而且在结肠内很少吸收，避免了由于全身吸收雷公藤带来的毒副作用。 2．2西药口服制剂 水杨酸偶氮磺胺嘧啶(SASP)是目前两药治疗轻中度UC的首选药物。口服后在肠道被细菌分解成5一氨基水杨酸(5一ASA)和磺胺嘧啶(SP)。5一ASA可通过干扰炎症递质前列腺素的合成而在局部发挥抗炎作用，普通的口服制剂被胃和小肠大量吸收，产生头痛、肾毒性等不良反应，并导致无足量药物抵达结肠；而分解产物磺胺嘧啶并无治疗作用，吸收后产生大量不良反应。为克服上述不良反应，近年来国外竞相出现了许多5-ASA缓控释制剂和前体药物替代SASP进入临床使用。这些新制剂虽然结肠定位释放效果显著，不良反应少，但国内尚未生产，进口制剂价格昂贵，需长期服用维持治疗，患者在经济上难以承受。 强的松龙、可的松、氢化可的松等传统GCS药物以及联用免疫调节剂口服治疗UC对短期缓解症状有效率可达到90％，但长期应用产生满月脸、痤疮、失眠、机体抗感染能力降低等副作用，且不能防止复发；免疫调节剂山于具有细胞毒性作用，长期应用可引起肝。肾毒性、白细胞下降等严重后果，需谨慎用药。 从总体来说，在治疗uC的过程中，西药的应用难尽如人意。 3治疗uC的局部给药制剂 目前常用的局部结肠给药制剂有液体灌肠剂、泡沫剂和栓剂，剂型的选择取决于疾病的程度。灌肠剂可将活性药物分布至接近结肠脾曲，所以埘于左半结肠炎病人，液体灌肠剂更有效；对于远端性结肠炎病人，给予栓剂即可直达病灶；对累及直肠和乙状结肠病人，最好选用能到达下端结肠的泡沫剂；直肠膨胀性差的UC病人，冈保留液体灌肠剂有一定困难，尤其是白天，最好选用泡沫剂，既容易保留，也便于携带。液体灌肠剂最好卧床时给药，栓剂和泡沫剂则无此限制。 3．1灌肠剂(enema) 灌肠治疗可使药物直达病灶，修复溃疡面，改善局部血液循环，降低毛细血管的通透性，抑制渗出，减少分泌物对肠壁的恶性循环，建立药膜性保护层，因疗效显著得到临床医护人员的推崇。核素扫描证实灌肠治疗可弥散至结肠脾曲或更高，只要用量适当，体位合理，保证药物有足够覆盖面，对左半结肠炎有效。临床有两药、中药单方、复方制剂、中成药和中西药混合灌肠。 目前中药灌肠液大多为医院制剂，临用配制，多为中药煎剂或中成药稀释剂，在药物的合理配伍、提取方法、药液的澄明度、粘度对疗效的影响方面缺乏必要的药剂学研究，更缺乏严格的质量控制标准。有必要对其加强在药剂学方面的研究，形成统一的新产品开发计划，提供优质的市场流通品种。 为克服液体灌肠剂在体内不易保留的缺点，有人把药物制成凝胶剂、乳剂、糊剂，增加制剂的粘滞性，延长了药物的潴留时间；为扩大药液与肠粘膜的接触面积，直肠点滴给药、辅用治疗机给药和气流弥散给药都起到较好的效果；为使药物更准确地到达用药部位，在肠镜下将药粉或药液直接布散到病灶处，药力直接；高压氧灌肠治疗(HB0)和具有速释和缓释部分的长效灌肠液作为新兴疗法，对uC治疗均有其独到的优势和针对性。 3．2泡沫剂(foams) 泡沫剂是近年来流行于欧洲的一种治疗UC的新剂型。喷入后覆盖在肠粘膜上，由于体温、表面活性剂等作用，泡沫溶散，使药物以溶液状态均匀分布在用药部位，不仅利于吸收，而且使用简便。核素扫描证实使用泡沫剂可达乙状结肠，常用最仅5 mL。由于使用剂量小，便于肠道保留，适于白天注入药物不能卧床的患者。 5一ASA的泡沫剂 C1aver salFoam治疗UC效果和其灌肠剂疗效相同，相对而言，病人对泡沫剂耐受性更好。氢化可的松泡沫剂5 mL直肠注药，即可弥散到乙状结肠，与100 mL液体灌肠效果相同，患者用药的依从性好。这种制剂目前在国内尚未见生产。 3．3栓剂(suppo s it or i e s) 栓剂作为局部使用的固体制剂，在欧美国家应用较为普遍，在我国的应用也日趋增加。核素扫描证实其上行可达20 cm，加入适宜的基质可保证药物的稳定性及局部释放速度。与灌肠剂相比，病人单独操作方便，值得临床大力推广应用。 马贵同等用马齿、青黛散、参三七等药物自制的中药栓剂针对病因(湿，瘀)治本和病理(溃疡，炎症)治标，给药后附于溃疡表面，直达病灶给药，使局部黏膜免于再损伤，迅速释放有效成分发挥抗炎作用，同时又被肠道吸收起调节机体免疫及肠道内菌群平衡的功能，从而起全面整体的预防治疗作用，总有效率为92．2％，明显优于SASP的对照组。以聚乙二醇为基质的锡类散栓能很快促进溃疡愈合及炎症吸收。尹鸿恕等用阿胶自制的栓剂治疗慢性溃疡性结肠炎200例，总有效率可达9 7％。 3．4其他局部给药制剂 肠炎贴膏是将药物贴于脐部药物通过透皮吸收入血治疗溃疡性结肠炎，使用方法简单，患者易接受；有人将药用艾叶、吴茱萸、干姜等研末敷帖神阙穴治疗，疗效显效；民间还有用薇草煎汤洗脚治疗UC的习惯。虽然目前市场上没有成熟的治疗U C的经皮给药制剂，但可预见经皮给药的中药治疗法有很大潜力。 4治疗UC的新制剂 美国West公司开发的Targit给药系统利用淀粉胶囊包裹药物，再选择合适的包衣层使靶向药物直接到达回肠或结肠，现在美国正进行I期临床评价其安全性。 国外还有人设计开发在结肠起效的渗透泵以及压力依赖型结肠靶向胶囊，已经取得一定的进展，但真正开发成产品尚有难度。 日本和欧洲己开始应用益生菌制剂改善肠道微环境，恢复机体正常菌群的作用，希望借此达到控制UC及维持缓解的目的，表现出较好的应用前景，但由于对其作用机理未完全明确，临床医师持谨慎态度，仅作为辅助治疗的方式。 5展望 口服结肠靶向给药(OCDDS)一直是研究的热点，国内外医药研究工作者根据不同的释药机制，研制了很多治疗UC的新制剂，包括时间依赖型、PH值依赖型，菌群触发型。近年来随着新的结肠可生物降解材料的应用，结肠压力控释给药和结肠靶向生物粘附给药的研究，为OCDDS治疗UC新制剂的研制丌发提供了新的思路。 多年来中药在UC的防治上积累丰富的经验，显示了广阔的前景，包括蒙药、藏药、维药等少数民族用药治疗UC出现一些切实有效的药物，但缺乏现代制剂技术的开发利用。作者认为：在现代药理研究和生物活性研究的基础上，结合现代实验手段，进一步筛选有效药物与方剂，借鉴西药结肠靶向给药的经验，开发便于患者使用的新剂型将成为中药uc制剂的一种发展趋势。

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)