纳米控释系统及其在中药领域的应用前景

纳米技术(Nanotechnology)是在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。纳米不仅是一个空间尺度上的概念,而且是一种新的思维方式，即生产过程越来越细，以至在纳米尺度上直接由原子、分子排布制造具有特定功能的产品。 目前，纳米技术在药学领域中应用最活跃的方向当属纳米控释给药系统，它包括纳米粒子(Nanoparticales)和纳米胶囊(Nanocapsules)，是一种直径在10～500 nm之间的固态胶态粒子，活性组分通过溶解、包裹作用位于粒子内部，或者通过吸附、附着作用位于粒子表面。由于纳米控释系统特有的性质，使其在药物输送方面具有很多优越性：可缓释药物，从而延长药物作用时间；可改变药物在体内的分布，达到靶向输送的目的；可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，减轻或避免毒副反应；可提高药物的稳定性，利于储存。 1增强药物靶向作用 药物靶向性是指药物能高选择性地分布于作用对象，从而增强疗效，减少不良反应。其作用对象从靶器官、靶细胞到最为先进的细胞内靶结构，而这三级靶向治疗的方法均可通过纳米控释得以完成。纳米粒在与药物形成复合物后，根据治疗的不同目的，通过不同的方式进入机体，经血液循环选择性定位于特定的组织和细胞，以达到治疗的目的。 此外，一些特殊的纳米粒还可以进入细胞内结构，从而达到基因治疗的目的。纳米控释给药系统的靶向作用原理主要有：利用一般纳米粒的特性制成被动靶向制剂，实现肝脏靶向给药、基因输送、肺部靶向给药；经过表面修饰制备主动靶向制剂，如抗体介导的主动靶向、受体介导的主动靶向、长循环给药系统、前体药物主动靶向；物理化学靶向制剂，如用外加磁场靶向、热敏靶向、酸敏靶向等。纳米控释系统输送药物研究已经涉及多肽和蛋白类药物、核苷酸类药物、免疫调节剂、抗肿瘤药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗菌药等。 Schofield等利用纳米技术可使DNA通过主动靶向定位于细胞。将质粒DNA浓缩至50～200 nm大小且带上负电荷，有助于其对细胞核的有效人侵，而最后质粒DNA插人细胞核 DNA的准确位点则取决于纳米粒子的大小和结构。 2对药物药代动力学性质的影响 纳米控释系统能改善药物的药代动力学性质，具有明显的缓释效果。对于一些免疫系统和中枢神经系统药物来说，它们所治疗的疾病是慢性病，需要长期服用这些药物，而纳米控释系统刚好能够起到缓释作用，所以特别适用于这些药物。 Yang S等研究了小鼠口服喜树碱一硬脂酸固体脂质纳米粒后药代动力学，发现体内血循环和组织中药物浓度出现二个峰，5～15 min出现的第1个峰为突释效应，3 h后出现的第2个峰为随着硬脂酸的降解及固体脂质纳米粒被转运至胃肠壁而逐渐释出的药物峰。同时发现，组织中药物AUC和MRT显著高于溶液剂，尤以脑部药物浓度上升幅度最大。 Yang SC等研究发现，纳米粒与溶液剂相比，AUC提高5倍，MRT延长4倍，在网状内皮系统与非网状内皮系统的分布均明显提高。Suh H等采用乳化一溶剂蒸发法制备得到的紫杉醇 (ATX)聚乳酸共聚物纳米粒，其平均粒径为150 nm，可以将药物输送到血管损伤部位并保持长时间的高浓度，从而抑制血管平滑肌细胞增生。可通过聚焦荧光镜观察到紫杉醇纳米粒在细胞内、外的情况，通过流式细胞仪研究动力学参数。 有研究表明，对于一些需要长期给药的中枢神经系统药物，纳米控释系统能取到缓释作用，尤为适合。Allemann等人用乳液聚合技术制备的载有抗精神病一Savoxepine的聚乳酸纳米粒子，在体外药物从不同粒子大小和药物含量的纳米粒子中释放过程可以几小时至30多天。纳米控释系统经过适当的修饰，还可以通过血脑屏障，把药物定向地送到中枢神经系统而发挥作用，如将载有dalargin的聚氰基丙烯酸丁酯的纳米粒子表面用吐温80修饰，给小鼠静脉注射后，能通过血脑屏障，并能产生镇痛作用。 3提高药物稳定性、安全性 纳米控释系统可以提高药物的稳定性，使药物有利于储存并在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，从而减轻或避免毒副反应。 随着分子生物学及其技术的发展，多肽类药物显示出优于传统药物的治疗效果，但多肽类药物有其固有的特点，如口服时易被蛋白水解、酶降解、生物半衰期极短、需要重注射给药等。这些缺点限制了它们的临床应用，而选用纳米控释系统可以较好地克服上述缺点，使此类药物口服有效。固体脂质纳米粒口服后，主要经肠道的Peyer’s Patches进人体循环。可利用固体脂质纳米颗粒的粘着性来提高药物的生物利用度，减少不规则吸收。同时，固体脂质纳米粒可代替赋形剂以改善药物在胃肠道中的分布并控制药物从脂质基质中的释放。 喜树碱受酸碱影响有两种存在形式：抗肿瘤活性的内酯型与无活性的羧酸盐型。杨时成等以Poloxamer一188为隐性修饰剂，制备了197 nm的喜树碱一硬脂酸固体脂质纳米粒，小鼠静注后，靶向效率从大到小依次为：心、脑、全血、肝、脾、肾和肺。在pH7．4的磷酸盐缓冲液和人血浆中，喜树碱内酯环的开环半衰期分别为：23．8和10．6 min。固体脂质纳米粒在体外释药154 h后，纳米粒内的药物仍以原形存在，说明可提高药物的稳定性。 采用沉淀法制备出负载士的宁的三嵌段聚合物纳米微粒，其体外释放性能研究表明，在初始2 h，士的宁有一个暴释的现象，然后进入缓释阶段。40 h后，士的宁的释放达到平衡状态。从而说明该纳米载药系统可控制士的宁的释放速度，从而控制其在体内的浓度，增强给药的安全性。 4纳米控释给药系统存在的问题 在纳米控释给药系统的先期研究中，也发现纳米粒用于药物载体尚存在一些问题。首先纳米载体微粒进入体内，易被体内强大的网状内皮吞噬系统(RES)作为异物而识别和吞噬，这些单核巨噬细胞主要集中在肝脏、脾、骨髓等器官中，对于靶向这些器官的药物而言，这是人们所希望的，但对于其他药物，纳米粒在这些器官中集中，使药物在血中的循环时间减少，不能到达靶器官，不能充分发挥疗效。其次，纳米粒制备时，载体材料多为生物降解性的合成高分子，在体内降解较慢，连续给药会产生蓄积，且降解产物有一定的毒性。另外有毒有机溶剂、表面活性剂的应用都给纳米控释系统的产业化带来了较大的困难。美国Rice大学生物和环境纳米技术中心(CBEN)主任Vicki Colvin认为至少有两点需要引起重视。“一是纳米材料微小，它们有可能进入人体中那些大颗粒所不能到达的区域，如健康细胞。二是对比普通材料纳米量级性质会有所改交“。也就是很有可能在粒径减小到一定程度时，原本可视为无毒或毒性不强的纳米材料开始出现毒性或毒性明显加强。例如改变纳米材料表面的电荷性质，改变纳米材料所处的物理化学环境，相同的纳米材料可能会出现不同的毒性，纳米材料在生物体内可能会出现特殊的代谢情况，并且可能会与某些特定部位的器官或者组织细胞进行作用进而使其带来某些特殊毒性。 5纳米控释系统在中药领域的应用前景 目前，我国药学家对纳米中药给药系统进行的研究主要集中在单体成分载药系统上，如栾立标等人研制了喜树碱囊泡，陈大兵等人对紫杉醇长循环纳米粒的制备和体内外过程进行了研究，孙铭等人对去甲斑蝥素纳米制剂进行了抗肿瘤实验研究。中医学是在辨证论治理论指导下复方用药的整体性治疗，多为“多成分、多靶点”的药物作用模式，这是中医学临床治疗的重要特色，也具有明显的优越性。在中药复方有效化学成分的分离中，有时越纯化药理效应越减弱，并且一种甚或多种单体成分或成分群并不能等同于复方的药效，在多种化学成分或成分群之间，也存在着相互作用的可能性。因而严格地讲，单体成分的纳米给药系统并不能真正体现中医药“天然复合化合库”的多靶点作用的优势。正因为如此，国家科技部在国家“十五”攻关计划项目指南上，明确了中医药纳米技术研究发展的方向及主要研究内容：以中药药物有效部位为切人点，利用纳米技术给药系统和纳米剂型的优势，研究药物有效部位纳米化技术，药物纳米粒子的贮存技术，纳米技术控释剂的制备技术、建立一套与纳米给药系统相匹配、能最大限度发挥药物制剂“纳米效应”的制剂技术，解决药物传统剂型存在的低生物利用度、毒性等问题，并研制相应的质量标准，开发纳米药物新剂型。根据这一要求，我们采用具有缓释、靶向特点的三嵌段纳米微粒为载体，以马钱子的有效部位马钱子总碱为切入点，已开展相关纳米给药系统的探索，其目的是，使其既保留了中医药传统用药的特点，又赋予其纳米药物给药系统的优点。笔者相信，在中医药工作者和其它领域学者的共同努力下，一定能运用纳米控释系统技术研制开发出高效、速效、长效、剂量小、安全、方便的中药新制剂。

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