抗病毒中药研究的最新进展

在抗生素得到广泛应用以后，病毒性疾病对人类健康的危害就上升为所有感染性疾病中最重要的一类。因此，寻找和开发无污染、低毒副作用的新的、安全有效的，特别是具有我国自主知识产权的抗病毒药物具有十分重要的理论、经济和社会意义。天然药物具有许多化学药物所不具备的优点，而中药是其中十分重要的组成部分。我国的中药资源极为丰富，研究和使用的历史悠久，且价格低廉，效果明显，易于普及。近年来，国内外有关抗病毒中药的研究日益增多，从中筛选其有效成分已成为当前抗病毒新药研发的一个热点。 国内抗病毒中药的研究目前主要集中在对乙型肝炎病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血热病毒等的预防与治疗方面，目前已从中筛选和寻找出一批抗病毒中药。本文对我国最新研究成果与展望略陈管见。 1乙型肝炎病毒(HBV) 乙肝是一个严重的影响公众健康问题，具有传染性强，流行面广和发病率高的特点，本病是目前已知七型肝炎中危害最大的一种。此种感染最终可发展为肝硬化、肝癌，是当前WTO公布的人类疾病死亡原因中居第9位的疾病。目前世界上有3亿多人感染慢性乙型肝炎病毒，而我国近两年据粗略估计，约有1．3亿人是慢性乙型肝炎病毒感染者，其中有2000～3000万左右患者需要抗病毒治疗。寻找有效的抗 HBV药物是当务之急。核苷类似物在抗HBV方面显示了其良好的治疗作用，但由于其停药后复发率高，对HBeAg作用不明显，使其临床应用受到了极大的限制。而中草药由于其众多优点，目前已有不少用于治疗乙型肝炎的临床观察。当前常用于治疗病毒性乙型肝炎的中药有：苦参素、岩黄连、枸杞子、红孩儿、莪术、天青地白草、茵陈、叶下珠、珠子草、白花蛇舌草、淡竹叶、女贞子、赤勺、丹皮、水芹、蚤休、虎杖、半枝莲、青叶胆、夏枯草、鸡骨草、地耳草、垂盆草、山豆根、葛根、甘草甜素、绵茵陈、小茴香、柴胡、大黄、龙胆草、蒲公英、板蓝根或大青叶、连翘、郁金、丹参、五味子、黄芪、黄芩、华蟾素、茜草、金钱草、猪苓多糖、香菇多糖、冬虫夏草等。中药作为干扰素、拉米夫定等抗病毒药物的辅助治疗，对提高疗效、减轻副作用早已有许多报道。 对HBV的治疗，尚没有一种特效的药物能够达到满意的治疗效果；而从中草药中可分离得到新型高效低毒的抗肝炎药物。从中草药中分离有效成分作为先导化合物并进行结构改造，是防治慢性肝炎药物研究的重要方向之一。在研究程序上，从体外到体内，从动物实验到人体治疗，从广泛筛选到重点研究进行多元化探索。中医药是研究和开发新药的宝库，这类药物不良反应相对较小，可长期服用。从传统药物和天然资源中寻找特效抗HBV药物是医药科研工作者今后相当长时间内的迫切任务。 苦参素：苦参素是由苦参及苦豆子中提取的，其中的有效成分苦参碱可减轻肝细胞的变性、坏死，促进肝细胞的再生和修复，具有明显的保肝作用，能迅速降低谷丙转氨酶，提高血清白蛋白，降低球蛋白，对乙肝病毒复制有一定抑制作用。经多年筛选，苦参碱被认为是对乙、丙型肝炎病毒均有效的药物，病毒阴转率可达30％～50％。苦参素具有明确的抗炎，抗过敏，免疫调节，抗心律失常，抗病毒，抗寄生虫等药理作用，用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗，适应症同干扰素，治疗效果与干扰素无明显统计学差异，且无干扰素的副作用。 加味一贯煎：用该药对肝肾阴虚型慢性乙肝100例进行跟踪治疗，治疗前HBsAg阳性100例，治疗后转阴数48例，占48％；治疗前HBeAg阳性81例，治疗后转阴数44例，占54％；治疗前HBcAb阳性72例，治疗后转阴数24例，占 33％。治疗前主要临床表现如乏力、腹胀、纳呆、恶心、尿黄、目黄及胁痛等，治疗后均获较明显改善。 岩黄连：有效成分为岩黄连总碱，含量高达38％。实验表明，岩黄连能增进小鼠巨噬细胞吞噬功能，对甲、乙、丙肝病毒均有不同程度的抑制作用，并能较快产生抗体，故能通过清除肝细胞内病毒，达到退黄的目的。广东省韶关市粤北第二人民医院用岩黄连与丹参注射液联合治疗慢性乙型肝炎患者40例，并与单纯应用岩黄连组(30例)比较，发现岩黄连联合丹参注射液组患者血清肝纤维指标，ALT，TBil下降明显，A／G比值上升显著，与治疗前、单用岩黄连组比较差异有显著意义。 陈茜等应用乙肝病毒(HBV)DNA转染细胞株2．2．1．5细胞培养上清中HBsAg和HBeAg滴度作为药物抗HBV效果的评价指标，以Ara-A作为抗HBV阳性对照药物，对4种中药制剂的抗HBV作用进行了评价，结果显示，抗肝丸、板蓝根对HBsAg、HBeAg以及HBV DNA有不同程度的抑制作用，且细胞毒性作用较小。抗肝丸对HBeAg的抑制作用较对HBsAg的抑制作用大，而板蓝根对HBsAg的抑制作用稍大于对HBeAg的抑制作用。抗纤粗制剂及精制提取液虽对HBsAg、HBeAg的抑制作用小于50％，但精制提取液对 HBsAg、HBeAg的抑制作用大于粗制剂，提示进一步提取药物的有效成分，有可能提高药物的抗病毒作用。但随着药物浓度的提高，对细胞的毒性亦增大。 复方虫草珍珠胶囊：珠子草属大戟科油柑属，是苦味叶下珠的同系物，其水和醇提取液对HBV均有灭活作用。以珠子草为主药佐虫草菌丝等制成复方虫草珍珠胶囊，具有较快改善乙肝症状，恢复肝功能的效果。若联合胸腺肽，阿昔洛韦等使用则可产生协同作用。 2人免疫缺陷病毒(1tlV) 仅在2000年一年中，全球就有530万人新感染上HIV，使全世界HIV携带者和艾滋病患者的总数达到3610万人，目前全球每天有15000人感染艾滋病病毒，而我国目前艾滋病病毒感染者约84万人，其中艾滋病患者约8万例。中药治疗艾滋病在提高免疫功能，改善临床症状，抑制病毒等方面都有很好的作用。而它的优势突出表现在药源丰富，价格便宜，毒副作用少，疗效较好，不易产生耐药性。因此，从传统中药和植物资源中寻找新的抗HIV药物或先导化合物的研究，是国内外新药研制中非常活跃的领域。 我国用中草药治疗艾滋病已取得突破性进展，纯中药静脉注射剂“黄参苓”系列产品在国际上研制、治疗艾滋病的药研领域中居有一定的地位。一些专家认为中草药在治疗艾滋病方面已显露曙光。中国预防医学科学院艾滋病参比试验室于1998年和1999年对“黄参苓”消毒剂和注射剂进行了检测，结果表明，它们“对HIV一1型病毒具有灭活及完全的抑制作用”，“对细胞不但没有损害，并有较强的促活作用”。文献报道黄芩提取物及其主要成分黄芩苷在细胞培养中抑制HIV一1病毒逆转录酶(RT)和细胞病变(CPE)，抑制病毒荧光抗原(FA)，P24抗原和成人T淋巴细胞白血病病毒，抑制HIV—l在HO细胞中生长。黄芩苷元体外可抑制 HIV-1逆转录酶，静滴可使AIDS病人P24抗原下降，T4淋巴细胞上升。赵晶等从天然黄芩苷制备黄芩苷元等6种黄芩苷衍生物，经活性试验表明，黄芩苷及黄芩苷元均抑制免疫缺陷病毒逆转录酶(HIV—lRT)及在细胞培养中抑制 HIV-1，黄芩苷及黄芩苷元的6一羟基被遮蔽后则丧失了抑制 HIV-1RT的活性，说明6．羟基为抑制HIV—lRT活性所必需。黄芩苷元抑制HIV．1活性及细胞毒性均强于黄芩苷，两者治疗指数相近。 中国科学院昆明植物研究所植化学家罗士德研究组与泰国医学科学厅历经15年共同研制成功第一个通过严格科学试验的抗艾滋病中药SH。它选用5味中药各自的抗HIV有效部位，组成“复方SH’’。2003年6月，第Ⅲ期临床试验完成，结果表明，加用SH制剂比单独使用西药疗法的病毒载量下降到约十分之一，CD-d细胞明显增高，SH在体外能抑制1-IIV的生长，能杀灭病毒，不仅能对病毒复制时的蛋白酶起抑制作用，而且对逆转录酶起抑制作用。对Ⅲ期共150名病人的临床结果证明，SH单独使用，有效率为89％，与西药合用，可以提高疗效十多倍。SH不仅可以用于艾滋病病人，也可以用于感染者，且价格仅为西药的十分之一。 台湾科苗生物科技公司利用中草药开发的治疗艾滋病药物，2003年8月获台湾“卫生署”核准，并经台北“荣民总医院”同意，进入临床试验阶段。新研发的中药在德国艾滋病中心完成的动物试验及人体外淋巴球试验显示，使用该药第三天可抑制98％的艾滋病毒生长的能力，第四天可以 100％抑制病毒复制，且对人体无毒。目前国际艾滋病治疗权威何大一已同意加入临床试验。 金生宝胶囊是由中国药科大学中药研究所研制的，其天然成分为蘑菇菌多糖蛋白和锌、硒、锰、铁、钙等微量元素。经实验研究表明，它具有调节免疫功能、抗艾滋病病毒的作用。1998年中国中医研究院赴坦桑尼亚中医专家组对该药进行了22例HIV感染者和艾滋病病人的临床观察，取得了 54％的总有效率，对HIV入侵的靶细胞T4淋巴细胞(绝对值和百分比)有较明显的升高作用。 近年来，发现姜黄素具有抗HIV的作用，HIV感染的演化及免疫缺陷的发展与潜伏前病毒的激活有关，前病毒的复制受病毒的长末端重复序列(LTR)控制。LTR调节因子可能是HIV·l潜伏前病毒通过许多激活因素转录激活的基础。姜黄素抑制HIV-1慢性感染的HIV．1LTR活性和病毒复制，提示姜黄素对处于前病毒状态的病毒有作用，姜黄素可能直接或间接地作用于影响HIV．1LTR活性调节因子。另外姜黄素可能通过抑制转录因子NF-KB的活化在其抗 HIV复制的过程中具有重要意义。推测姜黄素用于HIV感染患者的治疗，可增加机体的体液免疫功能，防止继发性感染，但对细胞免疫功能无影响。 甘草：日本科学家曾经研究发现，甘草对艾滋病病毒有较强的抑制增殖作用，抑制率高达98％，例如l毫升感染艾滋病病毒的细胞，加入0．25毫升甘草甜素，或者等剂量静脉注射，就可使感染艾滋病病毒的细胞全部死亡，且无任何毒副作用。俄罗斯也曾利用甘草提取的甘草酸研制出减缓艾滋病病毒增殖的新药。我国各种联合抗病毒疗法，即“鸡尾酒疗法”目前开展的并不普遍。但是在应用中西药物，尤其是以传统中医中药的方法治疗AIDS患者、改善病人生命最后阶段生活质量上积累了许多成功的经验，为发展中国家在相对没有足够的条件进行联合抗病毒疗法的情况下，积极探索对AIDS患者的治疗提供了有力的依据。 大蒜：王满霞等用MTr法及CPE法测定大蒜提取物大蒜G0889的抗HIV病毒作用。结果表明：G0889对HIV-1等病毒有一定的抑制作用，其对MT4细胞CC50为0．89％，亚毒性浓度SC=0．625％，其中50％抑制率ECso为0．19％，最高保持率(抑制率)达94．76％，治疗指数TI=0．89／0．195。 郑永唐等人以合胞体形成抑制实验作为基本初筛方法对来源于7科17种高等植物的47种核糖体失活蛋白类化合物或粗提物进行了筛选，不同产地的天花粉蛋白、南方栝楼蛋白峰V、南方栝楼蛋白Ⅵ均显著地抑制HIV一1诱导 C8166形成合胞体；巴Ⅱ、丝瓜子蛋白、油瓜根蛋白、油瓜根、木盍藤子蛋白及纯化成分也有一定的抑制作用；从某些植物提取的粗提物(如老鼠拖瓜蛋白、大叶木鳖子根蛋白、西双版纳根Ⅱ等)有显著抑制HIV一1增殖的作用。 3疱疹病毒(I-ISV) 黄连：主要成分为多种生物碱，包括小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱、巴马亭、药根碱和表小檗碱。此外，还含有木兰花碱及阿魏酸等。用黄连的水提取液即使稀释30倍，对兔角膜细胞I型单纯疱疹感染的病原，第7天仍有抑制作用。 八角莲：通过观察5种含鬼臼毒素的八角莲(八角莲、批鳞八角莲、川八角莲、桃儿七和南方山荷叶根茎的MeOH及 CH12Cl2提取物)抗HSV-l的作用，发现水溶性提取物中除川八角莲外，其余各种对HSV-1都有较好的抑制作用；而脂溶性提取物除八角莲外，均因本身毒性太大而未显示抑制作用。 芍药：芍药提取物cy对HSV-1感染所致的皮肤病具有良好的治疗作用，用药后次日即可见效，5 mg·mL-1组作用强度与阳性对照药病毒唑十分相近，用药4 h便可基本痊愈；lO mg·mL-1组和2．5 mg·mL-1组分别于用药后6 d或 7 d痊愈。 板蓝根和喜树果：将HSV-2和肾综合征出血热病毒 (HFRSV)分别吸附于Vero-E6细胞和BGM细胞，并加入不同浓度的板蓝根针剂和喜树果煎剂，培养后前者用间接免疫荧光检测病毒抗原，反应阴性；后者置显微镜下观察细胞病变，发现细胞生长正常。撤药后继续培养并按原法检测，结果均为阴性，说明两种药物都有杀病毒而非抑制作用。 罗军等用大黄提取液进行体外抗单纯疱疹病毒研究。结果表明，药液对HSV-l和HSV-2的有效浓度分别为 50μg·mL-1和20μg·mL-1，相当于无环鸟苷的有效浓度 (50μg·mL-1)，提示大黄可以作为一种新的治疗HSV感染的药物。此为深入进行大黄抗HSV的临床研究提供了依据，且大黄对细胞的毒性作用低，临床常以煎剂口服，故可作为全身抗HSV感染的治疗用药。实验证实，大黄不能保护细胞免受病毒的攻击，不能直接杀灭病毒，提示其抗病毒的作用是在病毒进入细胞后的某个环节产生，故不宜作为预防用药。李静波等在培养的人羊膜细胞株(FL)中加入人参茎叶皂苷(sSLG)或西洋参茎叶皂苷(sSLQ)，证明二者均能明显抑制HSV-1病毒在细胞内复制，感染细胞受到保护。 4柯萨奇病毒(CV) 黄芪：对CVB感染大鼠心肌细胞钙内流量呈显著抑制作用，同时细胞中CVBs-RNA含量显著少于对照组，提示黄芪具有钙拮抗作用，可减少病毒感染引起的心肌钙内流量升高，减轻感染细胞的继发性钙损伤，并对细胞中病毒RNA复制有抑制作用。多序岩黄芪经水煎醇沉后在625 mg·mL-1 25 mg·mL-1范围内，不仅具有直接灭活CVB作用，而且在细胞被感染后仍具有抑制病毒繁殖作用，对病毒感染细胞有明显保护作用。 灵芝：系多孔菌科灵芝属真菌，薄芝是常见品种。薄芝醇提物具有明显抑制CVB3繁殖和保护病毒感染细胞的作用。 李双杰等为观察苦瓜素对柯萨奇B3(CVB3)病毒 RNA复制的抑制作用，采用差示逆转录聚合酶链反应技术，定量观察苦瓜素在体内外对RNA复制的影响。结果显示在体外、体内实验中苦瓜素组CVB3水平明显低于生理盐水对照组，P<0．001。提示苦瓜素具有明显抑制CVB3 RNA复制的作用，可能为一种良好的抗CVB3感染的药物。 对CVB有抑制作用的中草药还有乌药、木香、龙牙璃木、苦参、高山红景天、贯众、虎杖等。 5呼吸道病毒 中药金银花：在细胞外抑制柯萨奇及埃可病毒作用很强，其水煎剂(1：20)在人胚肾原代单层上皮细胞组织培养上对流感病毒、孤儿病毒、疱疹病毒均有抑制作用，能抑制病毒的复制，延缓病毒所致细胞病变的发生。 中药连翘：连翘种子挥发油显示了明显的抗流感病毒活性，与金银花配伍组成银翘散，与黄芩、栀子等清热解毒药可组成连翘清毒散，消痈散结。风热型小儿上呼吸道感染也可用连翘加荆芥起到疏散风热解毒的作用。 黄芩：黄芩水煎对亚洲甲型流感病毒有较好的抗病毒作用，其所含药效成分黄酮类化合物对流感病毒唾液酸酶有很强的抑制作用。临床上常应用中成药银黄片，为金银花的提取物与黄芩提取物组成，适用于上呼吸道感染疾病。 中药穿心莲：目前临床常应用穿琥宁注射液，穿琥宁是从穿心莲叶中提取有效成分穿心莲内酯，再半合成为脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，配制灌封而成的灭菌水溶液。穿琥宁注射液有明显的镇静作用，常用于病毒性肺炎、上呼吸道感染等疾病。目前在全国中医医院急诊科(室)为首批必备中成药之 ，对婴幼儿肺炎效果尤佳。 刀豆：在鸡胚中它可抑制Lee流感病毒的繁殖，在组织培养中抑制作用更强，左旋刀豆氨酸对病毒没有直接灭活作用，亦不干扰病毒对宿主细胞的吸附和影响宿主细胞的呼吸作用。在细胞培养中对病毒的抑制作用可被L精氨酸完全逆转。 鱼腥草：鱼腥草含有槲皮苷等有效成分，具有抗病毒和利尿作用。胚肾细胞培养试验证明，鱼腥草煎剂对流感病毒亚洲甲型京科68—1株有抑制作用，并能延缓孤儿病毒 (ECH01 1)的细胞病变作用，对流感病毒感染小鼠有预防和保护作用。鱼腥草醇提物滴鼻或腹腔注射，对甲型流感病毒 FMl感染的小鼠均有明显的保护作用。合成鱼腥草素的衍生物亦有较强的抗病毒作用。此外鱼腥草还有抗乙型肝炎抗原和抑制乙肝病毒的作用。 黄芪：黄芪A6组分对流感病毒包膜功能及影响病毒对敏感细胞的吸附和穿入有较明显作用。A6组分埘 100LD50或100IDS0感染的流感病毒FMl小鼠都有明显的预防和治疗作用，可降低感染幼鼠的死亡率和延长其平均存活天数。降低感染成年鼠的肺湿重，经X和t检验，有显著性差异，且预防效果优于治疗。 6流行-隍出血热病毒(EHFV) 空心莲子草：对EHFV感染小鼠有保护作用。治疗后乳鼠生存率提高，组织病理损伤减轻，病毒抗原量减少。EHFV感染的致死性乳鼠模型的建立使在体内评价抗EHFV药物的效应成为可能。 7小结 从上述研究状况可以看出近几年中药抗病毒研究呈现出这样一些特点： 抗病毒天然药物的研究日益受到重视，尤其是在中草药有效成分的研究方面。另外天然药物的来源也更加广泛，两种或多种中草药有效成分的联合使用使得其抗病毒疗效有显著改善。 各种生物学技术被用于大规模筛选抗病毒中草药。在研究程序上，在传统研究方法基础上，从机体水平、细胞水平、分子生物学水平着手，并将三者有机地结合在一起，进行了多元化探索，开展了广泛而深入的实验研究和临床观察，使得中药的应用更加准确有效，安全可靠。 对中草药有效成分的分析取得了一定程度的进展，但有效成分和病毒之间相互作用的机制还不清楚。 8展望 依笔者之见，我国传统的中药抗病毒的效果是肯定的，具有广阔的发展前景，其作用的效果不亚于西药，而且还有其独特优点。但中药的发展也必须与时俱进，中药必须现代化，达到“安全、有效、可控”的要求。 笔者的实验室长期从事病毒和病毒性疾病的研究。根据笔者的知识和经验，对我国抗病毒中药的发展提几点自己的看法： 借鉴西药“知己知彼”抗病毒研究的经验，把中药抗病毒的研究提高到分子水平的层次； 从己筛选并证明有显著抗病毒作用的中药中提取抗病毒的有效成分，取其精华，弃其糟粕； 研究复合中药成分之间的相互作用和影响； 在明确病毒致病的分子机制的前提下，研究并弄清中药有效成分和病毒之间相互作用的机制。

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