中药抗肿瘤的分子机理

近10年来，随着分子生物学的飞速发展，肿瘤研究取得了突破性进展，如癌基因和抑癌基因的发现，肿瘤的基因治疗、免疫治疗及基因诊断等。中医药防治肿瘤有其自身的特点和优势，笔者现对中药抗肿瘤的分子机理进行综述。 1 中药抗肿瘤的机理 1．1直接作用于细胞 中药有直接抑制和杀伤肿瘤细胞作用，如姜黄的主要成分姜黄素，对人胃腺癌细胞SGC-7901有浓度依赖性的细胞毒作用，明显抑制SGC-7901细胞增殖，同时具有一定的杀伤作用。肿瘤的产生是一种细胞分化的失调，而这种失调是可以被逆转的，杨氏等以人早幼粒白血病细胞株(HL-60)为靶细胞，运用中药抗癌制剂(黄芪、当归、苦参、雄黄等)对其进行体外培养和诱导分化，发现剂量在20 μL／mL时，可显著抑制HL-60细胞增殖，使原始细胞分化为中幼以下的成熟细胞，具有NT还原能力和吞噬功能。它还可以影响细胞周期，使肿瘤细胞停止于增殖周期中的某一环节或引起死亡，如黄氏等研究发现β一榄香烯可将肿瘤细胞阻滞于G0／G1期，诱导肿瘤细胞凋亡，且呈浓度依赖性。 1．2作用于相关蛋白质 中药可作用于蛋白质，它可以使蛋白质合成受到严重障碍。Liang等使用[3H]胸腺嘧啶渗入法试验发现EGCG(没食子酰没食子儿茶素)抑制A431细胞的DNA合成。端粒酶是肿瘤的特异性标志物，因为端粒酶的活化是在肿瘤晚期，端粒磨耗的最终结果是活化端粒酶，以弥补端粒的丢失而使肿瘤细胞无限增殖。中药能影响端粒酶的活性，使肿瘤细胞的端粒长度不能维持而进入衰老并最终死亡。张氏等吲研究发现，淫羊藿苷(ICA)可使端粒酶活性下降。除了影响端粒酶之外，还可以抑制微管蛋白和蛋白酪氨酸激酶(PIK)的活性。有研究发现，紫杉醇及其衍生物能促使微管的聚合，抑制微管的解聚，影响微管构建，从而使细胞分裂停止在中期。黄酮类、肉桂酰胺类药物是PIK的抑制剂，并证明PIK抑制剂有抗癌活性。灵芝多糖(GLB)的抗肿瘤作用与增强PKA(蛋白激酶A)和PKC(蛋白激酶C)的活性有关。肿瘤细胞生长代谢非常旺盛，这与细胞膜上的Na+、K+-ATP酶活性有关。曾氏等实验结果表明，肿瘤细胞膜的Na+、K+-ATP酶活性明显增强，并与恶性肿瘤增生程度成正比。人参茎叶皂苷可以降低人肝癌细胞膜的Na+、K+-ATP酶活性。随着抗癌药的广泛应用，肿瘤耐药性问题逐渐引起重视。肿瘤细胞对化学药物产生耐药性是肿瘤细胞化疗失败的主要原因。后来人们发现其主要机理是多药耐药基因(mdrl)编码的P-糖蛋白(P-gp)高表达，大量体外实验证明MDR(多药耐药)逆转剂之所以能够逆转肿瘤细胞的抗药性，是因为他们能够抑制P-gp的功能，使细胞内的抗癌药物积聚增加，从而达到克服MDR的作用。刘氏等发现中药方剂R3(补骨脂抽提液)可能通过抑制P-gp功能，增加ADM(可霉素)在MCF7ADR(人乳腺癌细胞)耐药细胞中浓度而逆转MCF7ADR的耐药性。 1．3作用于相关基因 很多基因与抗肿瘤相关，如c-fos、c-myc、HSP70、nm23、 WDNM2、ICEA-1、TPA(12-氧-四葵酰佛波-13-2硬)等，在多种肿瘤中突变或表达异常发生率，各类报道约为30％～ 80％。CHEN等的研究表明，茶多酚可通过调节c-fos和 c—myc基因的表达来诱导细胞凋亡，维持机体内环境稳态。李氏等研究发现，c-myc反义基因通过封闭和抑制目的基因mRNA和蛋白表达，可抑制人高转移性肺癌PG细胞增殖活性和粘附侵袭性，从而改变和抑制PG细胞的恶性表型和粘附侵袭转移能力。用β-榄香烯等处理后的H22细胞HSP70的表达率最高；以该H22细胞免疫C57BL／6小鼠，能诱导后者产生特异性抗肿瘤免疫，增强其抵御同种野生型肿瘤的再攻击能力。陈氏等用益气养阴古方琼玉膏观察对化疗实验肺癌小鼠nm23基因蛋白表达的影响，结果表明琼玉膏可抑制实验肺癌小鼠的癌转移。王氏等副研究表明，消痰散结方能降低肿瘤细胞膜上ICMA-1的表达，导致癌细胞间粘附力降低，从而抑制了肿瘤的转移。日本学者山田等在对有关癌的研究中，明确了汉方药可以调控癌基因及抑癌基因的表达，并诱导癌细胞的凋亡。 1．4对细胞间信号转导的影响 信号系统的研究是细胞生物学中的尖端。机体内部分化学物质不可以直接进入细胞产生效应，必须和细胞相关受体结合，经信号转换，生成相关第二信号系统，把信息传递到靶部位而产生作用。因此，研究细胞间信号通路与中药抗肿瘤之间关系倍受科学家重视，也是目前国际上研究热点之一。 Lin等认为，EGCG抗增殖活性的分子机制是其阻止上皮生长因子(EGF)与它的受体相结合，抑制由EGF或TPA诱导的活性蛋白1(AP-1)的活性。ras基因编码P21ras。与G蛋白结构及功能上相似，与GTP结合后，参与信号的传导。据报道，胃尔康可降低大鼠胃黏膜异型增生。单萜类化合物d-宁烯和酚类化合物丹参衍生物的作用可能与抑制P21ras。蛋白膜结合和增殖细胞间信息传导功能有关。 2展望 21世纪是“分子医学时代”，且生物技术已广泛地应用于中药研究和生产的各个领域。如从分子生物学角度，利用现代分子生物学技术研究中药防治肿瘤的机理是目前中药抗肿瘤研究的热点。许多研究已经显示，中药在诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤细胞的侵袭及转移、诱导肿瘤细胞分化、抑制癌基因的表达、促进抑癌基因的表达等多个环节抑制肿瘤的发生、发展与转移，而且许多中药可以同时作用于上述多个环节。以下几点值得我们更多注意：一是对于抗肿瘤的实验室研究非常多，如何将这些知识应用到临床实践中是我们的一个研究焦点；二是进一步加强中药机制的研究，利用现代分子生物学技术来阐明中药的作用机理；三是筛选创制新药，如生物调节剂等。随着中药防治肿瘤研究的深入，多靶位、多环节抗肿瘤中药的研制将是未来肿瘤防治的希望。 摘自：《中国中医药信息杂志》文/李育，王明艳

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)