抗透明带抗体的中西医研究综述

卵透明带(Zona pellacida zp)是围绕在哺乳动物卵细胞外的一层透明的非细胞膜性物质，其主要生化成分为糖蛋白。在透明带中，含有数种具有抗原性的物质，对精子具有种属识别的特异性，并可在一定情况下导致zp抗体的产生。近年来抗zp抗体在不孕不育病证中的意义逐渐受到关注。 1 抗zp抗体对生殖功能的影响 目前，人们已经认识到有相当一部分不明原因的不孕症属于zp免疫的异常范畴，而且也有报道称，卵巢功能早衰 (POF)和反复性自然流产(RSA)也与抗zp抗体有关。抗zp抗体导致不孕的机制有以下几种：①抗受精：抗zp抗体能够掩盖zp上的特异性精子受体Zp3，阻止精卵结合；②干扰着床：抗zp抗体能使zp的结构加固，抵抗精子顶体酶的消化作用，阻止精子穿过zp，即或精子穿透了zp与卵子结合受精，受精卵被包裹在坚固的zp内，而不能“脱壳”着床；③抗原抗体复合物学说认为，抗zp抗体在zp表面与其相应抗原结合，形成抗原抗体复合物，从而阻止精子通过zp，使精卵不能结合。另外，还有报道称，抗zp抗体通过干扰卵细胞和卵泡细胞间的信息交流，导致卵泡闭锁和卵细胞退化；抗zp抗体在补体的作用下，直接产生细胞毒作用，破坏透明带，从而破坏卵细胞；卵zp免疫使卵泡闭锁滤泡增加，局部免疫调节紊乱，滤泡耗竭加速，卵巢功能过早衰退。Rhim等的研究表明，人zp3含有T细胞的特异性抗原决定簇，可激活 CD+4细胞，产生细胞因子，促使颗粒细胞表达MHC抗原。以致激活体液和细胞介导的抗卵巢自身免疫应答，导致卵巢破坏，卵巢早衰。而zp抗体可诱发RSA的重要免疫学机制是：透明带自身抗体可引起母胎免疫识别过度，主要为自身免疫异常，增加了母体对胎儿一胎盘的免疫损伤作用，加速了对胚胎的免疫排斥反应，加之zp抗体对含zp的孕卯的直接损伤作用，使孕卵即使着床，也因前期的损伤作用而不能正常发育。 2抗zp抗体的检测与阳性率 由于人卵透明带抗原的来源有限，以及各家检测方法的不同，抗zp抗体阳性率的报道不尽相同。1977年，Shivers等用与人卵透明带具有交叉免疫反应的猪卵透明带为抗原靶标，首次借助于间接免疫荧光技术检测出人血清中zp抗体，发现大部分不明原因妇女血清中存在此抗体。翟向红等对不明原因不孕妇女的研究发现，原发性不孕组血清中 zp抗体阳性率为24．49％。继发性不孕组zp抗体阳性率为 24．13％，与正常生育组(阳性率为2．86％)比较均有显著性差异，另外还发现原发性反复性自然流产(RSA)组zp抗体的阳性率为23．08％，明显高于正常生育组的2．86％和继发性 RSA组的3．23％，提示zp抗体与不孕及原发性lISA有关。陈广博报道不明原因不孕妇女中血清zp抗体阳性率为 35．4％，明显高于正常对照组2％，而且B超检测不孕症妇女的排卵情况，发现不排卵者抗zp抗体阳性率为61．05％，卯泡发育不良者抗zp阳性率为63．6％，明显高于卵泡发育正常组(19．5％)，说明抗zp抗体能影响卵泡的生长和发育。李大金等报道，原因不明的原发性不孕组、继发性不孕组及反复自然流产患者的zp抗体发生率分别为12．2％、 15．0％、15．7％，明显高于正常生育组(2．2％)，提示zp抗体在不育的免疫病因学上可能占有重要地位。谢琪璇等采用与人卵透明带有交叉反应的猪Zp3抗原组分作为包被抗原，利用灵敏、特异的ELISA技术，检测不明原因不孕症妇女血清中抗zp抗体阳性率为12．5％。杨宁等报道卵巢早衰患者、抗AsAb阳性不育妇女和不明原因不孕妇女血清中抗 zp抗体阳性率分别为29．4％、29．6％、8．6％，均比正常对照组(O％)高。而曹佐武”采用美国Biokey抗人透明带抗体试剂盒检测不明原因妇女血清中的抗zp抗体发生率仅为 1．9％，并认为透明带作为自身抗原诱发抗体的可能性很小，通常情况下，体内不应该有明显的抗zp抗体。 3 中医病因病机的探讨 现代医学认为，骨髓是免疫系统的中枢免疫器官，是免疫活性细胞的发源地及分化成熟的微环境，在免疫应答和免疫调节过程中起重要作用；而中医学认为，肾藏精，主骨生髓，为先天之本，只有在“先天之本”肾的涵养下，免疫系统才不至于成为无源之水，才能发挥正常的免疫作用。因此，肾为免疫之本，肾不仅主生殖，还主免疫，抗zp抗体的产生当以肾虚为本。另外，肝为刚脏，体阴而用阳，内寄相火，属于风脏，且有解毒和消散异常物质，转换阴阳的作用，若阴血亏虚，肝火内旺，风火人血，引起血分风热的过敏状态，使免疫呈亢进状态，亦可导致抗体的产生。至于淤血、湿热、邪毒等因素，亦可引起机体阴阳的失衡，从而导致免疫功能的紊乱及抗体的产生。夏桂成认为免疫性不孕，既与局部的湿热血淤热毒有关，又与整体的阴阳气血失调有关，在整体的阴阳气血中，与肝肾有关的天癸占有主要的地位，整体的阴阳气血失调，阴阳气血不足，功能低下，抗力不强，尤为重要，并且认为，阴虚火旺是免疫性不孕中最为重要的因素。刘静君认为免疫性不孕症的病因之本在肾，而房事不洁，外感邪毒是本病发生的病因，并为肾虚是本，邪实是标，淤则是其变。张振雯认为免疫性不孕症，素体阴阳气血失调及其消长转化节律异常是内因，湿热邪毒淤血是其发病诱因。王忠民等认为，肝为血脏，毒邪与血搏结不解，最易引发肝火亢盛；或毒邪化热不除，肝阴内耗，甚则虚火泛滥；或毒邪内扰，致肝气郁遏失畅，胞脉胞络受阻，以致难以成孕。侯玲玲认为免疫性不孕主要病机是邪毒或湿热内蕴下焦，胞宫、胞络气机郁滞，淤血内生，气血失调，冲任损伤则胎孕难成而不孕矣。虽然上述诸位医家的论述多是针对抗精子抗体(AsAb)而言的，但由于AsAb与抗zp抗体均是机体免疫反应的产物，且均可导致女性的不孕不育，再加上中医学强调天人合一，整体辨治，因此诸位医家的论述，对于抗Zp抗体也应该是同样适用的。 4动物实验研究 孙晓溪等Llgj分别用猪卵透明带(PZP)抗原，鼠抗PZP单克隆抗体(17D3mAb)亲和提纯的透明带抗原和PZP的抗独特型抗体(Ab2)免疫小鼠，通过脾细胞体外诱生，测定上清液中的IL-2和IL-4含量，结果表明Ab2免疫组主要介导的是T h2型免疫反应，而PZP免疫组和17D3mAb靶抗原免疫组IL-2水平明显升高，可能介导的是Thl型免疫反应。潘善培等用猪卵透明带55KDa糖蛋白抗原(Zp3)免疫恒河猴，发现由于猴对Zp3的免疫反应，使卵泡发育在初级卵泡阶段被阻断，卵泡发育的停止可能是导致不育的主要原因。 Skinner等以猪卵zp免疫家兔，除了使家兔产生抗zp抗体外，还使家兔卵巢内各级卵泡减少，闭锁卵泡增加，卵巢功能减退或消失。Sacco等选用高度纯化的猪Zp3抗原在松鼠猴中进行试验，结果发现在免疫后6～7个月，卵巢组织病理显示滤泡发生障碍，但到10-15个月后卵巢功能恢复正常，尽管这期间抗Zp3抗体的滴度始终都很高，仅达到在此实验中Zp3抗体对卵巢功能最初干扰，这可能提示了抗Zp3抗体通过干扰滤泡发生和精卵相互反应这两个生殖过程而引起不孕。蔡立荣等采用补肾活血中药复方治疗以猪卵透明带免疫小鼠的卵巢早衰，发现治疗组与预防组抗zp抗体效价较免疫组明显下降，由此推测补肾中药能够降低过强的免疫损伤作用，使zp抗体水平下降。 5临床治疗探讨 中医治疗：目前专门针对抗zp抗体导致疾患的中医治疗尚十分罕见。李大金等以滋补肾阴、清泻虚火为原则，采用中成药知柏地黄丸，每次6g，每天3次，治疗4例zp抗体阳性患者，3例受孕并足月分娩，并认为其机理一是降低抗体水平，二是改善患者的生殖能力，最终有利于胎胚在母体内存活。另外，李大金还报道应用滋阴降火中药治疗因透明带抗体引起的免疫性不孕症及反复自然流产的临床疗效分别为 81．3％及100％。夏桂成提出女性免疫性不孕与阴阳消长转化的节律有关，应结合分期调周法治疗，其所创制的滋阴抑亢汤，具有滋阴补肾、清化抑抗的作用，不但具有抑制免疫亢进的作用，而且亦有免疫促进的作用，可以调节免疫功能的紊乱，应该能够应用于抗zp抗体所致的疾患。李广文创制的种子转阴方，攻补兼施，通补共济，以补肾益气为主，扶正固本，调节机体免疫功能，佐以清热化淤之品，解毒祛邪，祛淤生新，消除破坏免疫平衡的病理因素，抑制病理性的免疫反应，对于抗zp抗体所致的疾患亦应有一定的效果。另外，据研究，某些中药具有促进免疫功能，减少自身免疫，调节免疫平衡的作用，如菟丝子、山萸肉、山药能增加T细胞的比值，可抑制免疫功能亢进；红花、赤芍等活血化淤药，可作为免疫抑制剂，对体液免疫及细胞免疫均有一定的抑制作用；益母草不仅能减少已生成的抗体，而且能抑制抗体的形成；白花蛇舌草具有增强肾上腺皮质功能的作用，能抑制不良细胞的增殖；甘草有抗变态反应的作用，能够延长移植组织存活的时间。这些药物可以选择性地应用于抗zp抗体疾患的治疗中。 西医治疗：目前国内外尚未见有针对抗zp抗体疾患的有效治疗的报道，但既然它所致的疾患属于自身免疫性疾病，最佳的治疗方案应该是帮助机体恢复应有的自身免疫耐受状态，但目前由于人工诱导免疫耐受的方法尚不成熟，这一目标尚难以实现。应用血浆置换疗法消除抗体也许有一定的短期疗效，应用激素替代疗法应该能够解决POF的不适症状，其它可望成功的方法还应该包括免疫抑制剂疗法，卵子处理后体外受精及胚胎移植等。另外，维生素E可减少抗原的产生，加速抗体的清除，维生素c可促使创面愈合及体内解毒，又是维生素E的稳定剂，可以协助加强其抗氧化作用，应该可作为常规应用。 6结语 综上所述，目前无论是中医还是西医，对抗zp抗体的研究还处于初级阶段，对zp抗体产生的原因和致病的机理尚无一致满意的解释，对其所致的疾患，也还没有满意的疗法和确切的疗效。但是，由于中医强调整体调理，辨证论治，而且随着科技的发展，中医药的研究也取得了较大的进展，尤其是肾与免疫关系研究的突破，及中医药对人体免疫功能的积极影响，双向调节作用和较小的毒副作用，使中医药在免疫性疾病的治疗中有着广阔的前景。相信通过进一步的实验研究与临床观察，以及对中药药物的筛选和剂型的改进，中医药将会对人类健康做出更大的贡献。 摘自：《实用中医药杂志》文/张晓勇，赵可宁(指导)，夏桂成(指导)

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