肾小球疾病相关机制及中医药研究进展

黄文政 天津中医学院第一附属医院肾内科主任医师 世界中医药联合会内科肾脏病专业委员会会长 有关肾小球疾病发生发展相关机制的探讨是当今研究的热点之一。肾小球疾病炎症的产生和发展，首先因于细胞因子网络失调，而后产生肾脏固有细胞的表型转化，进而造成肾小管——间质损伤及肾小球硬化，导致肾衰的最终结局。中医药对上述几个环节的研究取得了一些进展。本文分四个方面加以概述。 一、中医药调控细胞因子网络的研究 　　细胞因子并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络，共同参与机体免疫和炎症反应。 　　肾脏疾病时细胞因子至少通过两种途径参与病变过程：一是作为“攻击性”炎症介质，启动或促进肾脏组织的炎症和损伤；二是作为抗炎症因子，参与肾脏的自身防御，促进炎症消散和组织修复。“攻击”和“防御”的平衡决定肾脏疾病的转归。 　　以往有关细胞因子网络与肾脏疾病的研究，主要偏重于促炎症细胞因子方面。而大量的研究表明，促炎症细胞因子在肾脏疾病的发生、发展中起着关键作用。前一段我们的研究也集中在促炎症细胞因子方面，包括白介素-1(IL-1)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血小板活化因子（PAF）等。与促炎症细胞因子相比，抗炎症细胞因子的研究目前还很有限。目前比较明确的抗炎症因子是以白介素-1受体拮抗剂(IL—1ra)和白介素-10(IL-10)为代表。IL-1ra是一种分子量在22～25kd的小分子蛋白，能特异性地与IL-1受体结合，阻断IL-1的生物活性，并对其他多种炎症介质具有抑制作用。IL-10又被称为细胞因子合成抑制因子，是一种分子量为35～40kd的二聚体蛋白，它能显著抑制LPS诱导的系膜细胞表达产生的IL-l和TNF，并能抑制多种免疫细胞和炎症介质的产生及活性。因此我们采用炎症因子IL-1β、TNF-α和抗炎症因子IL-1ra、IL-10组成细胞因子网络进行调控IgA肾病大鼠细胞因子网络的研究。实验结果证实，以疏利少阳为主的中药肾络宁(黄芪、女贞子、柴胡、黄芩等组成)，可降低IgA肾病大鼠肾组织中IL-1、TNF-α的含量，下调mRNA表达；升高IL-1ra、IL-10的含量，下调其mRNA表达；明显减少IgA肾病大鼠系膜细胞增殖和细胞外基质增多，减轻IgA的沉积。 二、中医药对肾脏固有细胞表型转化影响的研究 　　细胞在特定的生理病理情况下发生的形态结构与功能改变，称为表型转化，又称作转分化、去分化等。其中系膜细胞的表型转化在肾小球病变从早期的炎症反应向晚期硬化的发展中起重要作用；而肾小管及肾间质细胞的表型转化又与肾间质纤维化进程密切相关。已有研究证实IgA肾病、非IgA系膜增殖性肾小球肾炎等增殖肾小球疾病存在系膜细胞表型转化，且α-SMA的表达强度与其疾病的预后明显相关。目前许多研究表明，肾小管上皮细胞在炎症、损伤、急性缺血、变性和坏死时，可发生向间质细胞的表型转化。细胞角蛋白的表达减弱，转而表达波形蛋白及成纤维细胞特异性蛋白1(ESP1)。在肾脏疾病时，肾间质的成纤维细胞可通过向肌成纤维细胞的表型转化，即表达α-SMA，成为致纤维化胶原成分的主要细胞来源，促进肾间质纤维化的发生。 　　该项研究成为当今肾脏病学界的热点之一。由于该项研究近几年才在我国兴起，目前有IL-1β激活肾小管上皮细胞p38MAPK使其发生表型转化、缬沙坦抑制人类肾小管上皮细胞转分化等研究报告，而关于中医药研究的报道还很少。张峻峰等人实验结果显示黄芪当归合剂可抑制肾小球系膜细胞和肾间质成纤维细胞由静止表型向增殖表型或分泌表型的转化，故而间接减少了肾小球硬化和肾间质纤维化，具有减轻肾损害、保护肾功能的作用。尹德海等人的实验结果提示，中药菟箭合剂和缬沙坦治疗后可显著减少糖尿病大鼠24小时尿蛋白排泄量，抑制肾小球系膜细胞表型转化和肾小球内TGF-β1的表达，菟箭合剂较缬沙坦降低糖尿病大鼠24小时尿蛋白排泄量的作用更为显著。司晓芸等人实验结果表明，宽叶缬草在脂质肾损害中的肾保护作用可能与在降脂基础上对肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞表型转化的抑制作用有关。 三、中医药防治肾小球疾病伴肾小管——间质损伤的研究 　　近10年来通过大量的动物实验及临床病理研究发现肾小球疾病的发展和预后，不仅与肾小球本身的损害(肾小球上皮、内皮细胞损伤、系膜细胞增殖、细胞外基质堆积、肾小球硬化等)有关，更与其肾小管——间质病变密切相关。肾小管——间质损害是大部分炎症性和非炎症性肾小球疾病发展的共同最终通路。有报道IgA肾病患者的临床和病理分析发现肾小管——间质病变可能是决定IgAN预后的关键之一。 　　肾小球疾病引起肾小管——间质损害的机理，首先是肾小球疾病中大量蛋白尿为主要的肾小管上皮细胞损伤因素，如溶酶体酶的释放，有趋化作用的脂质增多，活化的氨基化C3，游离的-0H，远端肾小管的阻塞及C5b-9膜攻击复合物的产生等；其次是活化的肾小管上皮产生的丰富的炎症硬化因子、粘附分子、基质降解酶抑制物等，都是导致小管损伤和间质纤维化的重要因素；再有肾小管周围毛细血管缺血、狭窄、闭塞及血管紧张素Ⅱ、内皮素I等活性因子均参与并导致肾小管——间质损伤。而肾小管——间质损害又可导致肾小球滤过功能受损，形成恶性循环，这与小管功能受损，通过管球反馈机制影响肾小球滤过功能以及肾小球血流量下降有关。 　　关于肾小球疾病时肾小管——间质损伤的防治研究尚很薄弱，主要有黄芪当归合剂、肾疏宁等。余凌等人的实验结果显示黄芪当归合剂能明显减轻肾小管——间质损伤，并提示该方可能通过阻止单核／巨噬细胞浸润及成纤维细胞的活化，从而减轻肾小管——间质损伤及间质纤维化的形成，其肾脏保护作用与ACEI类似。我们实验结果表明中药肾疏宁组肾小球系膜区病变程度轻，毛细血管轻度压迫，肾小管及间质未见异常。提示肾疏宁能防止肾小球肾炎时肾小管——间质损害，因而具有肾脏保护作用。 四、中医药防治肾小球硬化的研究 　　肾小球硬化几乎是大多数慢性进展性肾小球疾病发展的最终结局。其病理特点是：系膜基质的增多或系膜区增宽、基底膜增厚不规则，肾小球毛细血管袢的闭塞伴滤过面积的减少。在此基础上肾小球内可伴有球囊粘连、玻璃样变，部分患者伴有上皮细胞、内皮细胞增生等病变。 　　系膜外基质(ECM)在肾小球内积聚是大家公认的肾小球硬化的特征性变化，ECM以Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白为主。肾小球硬化是肾脏ECM合成增多与降解减少，导致ECM过度积聚的结果。在ECM合成与降解的平衡中，细胞因子与蛋白酶类活性起着重要作用，其中以转化生长因子β1(TGF-β1)和基质降解酶系统(纤溶酶原激活物／纤溶酶／基质金属蛋白酶)为主。TGF—β1是ECM沉积、肾小球硬化的强诱导剂。基质降解酶系统的活性降低，特异性抑制物活性增强是ECM降解障碍的主要原因，也是产生肾小球硬化的重要方面。 　　国内外学者从多角度对肾小球硬化进行了深入研究并取得进展。中医药在防治肾小球硬化的研究上也取得一些可喜的苗头，主要有黄芪当归合剂、银杏叶、复方积雪草等。 　　鲁盈等人的实验结果显示，黄芪当归合剂则能够显著降低血清尿素氮水平，肾脏病理半定量形态学分析，肾功能的改善与肾小球硬化指数(GSI)降低相一致。免疫组化的研究结果证明Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质在肾小球内积聚减少。唐锦辉等人的研究结果显示，银杏叶可以明显减轻实验性大鼠残肾系膜区ECM的积聚，降低肾小球硬化指数，明显减少肾脏组织中羟脯氨酸的含量。朱晓玲等人的实验结果显示，复方积雪草能降低24小时尿蛋白排出量，降低血脂，减少系膜基底膜面密度，增加毛细血管袢密度，下调ECM、TGF-β1和TIMP的表达，提高Ccr，从而防治肾小球硬化。上述各方面疗效均与苯那普利相似，对FN、COLIV表达的抑制较苯那普利为强(P<0．05)。 　　从以上国内外研究进展中，看出国内外学者对IgA肾病相关作用机理进行了深入的研究，并取得有价值的成果，不足之处是这些研究多从某一点和某一角度进行探讨，而缺乏从整体、器官、细胞、分子等多层面和从临床到实验的动态观察综合研究，这也为我们今后研究提供了空间。《中国中医药报》

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