论单核苷酸多态性与中医证的个体差异

　通过对新一代遗传标记物单核苷酸多态性的研究认为：单核苷酸多态性是决定人的“个性”的主要因素。个体差异可使病变类型发生质化，单核苷酸多态性是否与中医证的个体差异有关?这对阐释中医药的防治疾病原理和体现中医辨证论治原则的个体化治疗思想，对推动中医药现代化与中西医结合的研究有何作用等?就笔者所识，论之于下。 一、单核苷酸是基因的基本组成单位单核苷酸由一个戊糖(五碳糖)1位碳上的羟基和一个含氮碱基(简称碱基，嘌呤为9位，嘧啶为1位氮)上的氢，结合脱水后形成核苷(nucleoside)。其结构中戊糖包括核糖和脱氧核糖；碱基分为嘌呤和嘧啶，主要有腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、腺嘧啶(A)、尿嘧啶(u)、胸腺嘧啶(T)等。由多个单核苷酸首尾相接地序贯排列，就是核酸(包括DNA和RNA)分子的基本结构。核酸通过另一些化学键(主要是氢键)的连接，使本来单一的长链状分子相互盘曲扭合，或形成螺旋状的立体结构。通过DNA的复制，生物体的遗传信息传给子代，通过转录和翻译，遗传信息传给RNA和蛋白质，从而决定生物的表型。 二、SNP是决定人“个性”的主要因素单核苷酸是基因(gene)的基本组成单位，在人类的23对染色体上的基因组约由31．647亿个单核苷酸组成。人体的宏观结构虽然相同，且所有人都具有99．99％的相同基因。任何两个不同个体大约每1／500～1／1000个单核苷酸序列中会有一个不同的排列，形成不同个体的差异性和多样性。单核苷酸多态性是指任何两个不同个体之间的单核苷酸序列中均有不同的排列次序，导致遗传变异而形成不同个体的差异性和多样性。SNP作为新一代的遗传标记物，是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式，不同人群间的SNP等位基因频率可有相当大的差别，导致人的基因排序千差万别，并形成种族差异和个体差异。遗传因素是天然非特异免疫因素中最明显而且作用较强的一个因素，它决定于种族及个体来自遗传的免疫差异。遗传对于抗体的种类、型别及血清中的含量都起决定性的作用。父母通过生殖细胞把带有遗传信息的DNA传给子女，由一定的单核苷酸形成了一定结构的DNA，便产生一种结构的基因和蛋白质而形成特定的体质。体质是人群中的个体在遗传基础上，其生长、发育与衰老过程中形成的代谢、功能与结构等方面相对稳定的特殊性。体质因素按其表现方式及其对体质形成意义的深刻程度，可分为体表直观体质要素(依据患者的体型、食欲、面色、舌、脉等即可直接判定)和深层根源性体质要素(先天遗传的，与SNP有关，需用现代科学技术及测试判定，是本文的主要论述对象)。人类的发展具有自身遗传的倾向。人的机体皆具有朝着一定方向发展的可能性，即个体在解剖、生理上的特征，即素质，其主要来源于父母的遗传性，每个人体质上的个体特点，就是以素质为基础，在缓慢的、潜在的环境因素作用下，在生长、发育和衰老的过程中渐进性地形成的特殊性。体质形成于先天，定型于后天，所以遗传性是人类世代相继的依据，变异性则是人类群体中个体差异的根源。遗传是决定个体体质差异形成的诸多因素中的主要因素，单核苷酸是遗传的基本物质，每个人都形成自己的有别于他人的SNP，其细小差异导致了自身的与众不同。所以，SNP对每个人的“个性”起着决定性的作用。 三、SNP是个体病变质化的基础体质差异在生理上表现为在机能、代谢，以及对外界刺激反映等方面的个体差异性；病理上表现为个体对某些病因和疾病的易感性，疾病转变中的某种倾向性，以及决定病性、病位、病程阶段和病变趋势的重要因素。个体产生病变类型的倾向性称为“质化”，质化是指致病因子侵入人体以后，其原有属性随病人的体质类型而转化的过程。质化是一种新的发病机制，西方医学涉及较少，还有待深人研究。笔者认为可从SNP研究人手，研究质化的成因和发病与转化规律。因为每个人的SNP不同，可产生不同性质的代谢过程，结构差异和机能活动的特殊性，导致机体不同的反应性和变化规律，以及对疾病的抵抗能力和转归特点，这主要取决于不同SNP个体的自身矛盾运动的特殊性，致病因子只有通过机体内部因素的作用，才能损害人体的作用。如传染病不仅受病原体的毒力和环境因素的控制，也受不同SNP个体的影响，病毒对宿主的感染力和感染结局存在着种群、地域、个体的差异，不同SNP个体的人，可造成传染病发生、发展，疗效和预防的不同。疾病的发生与发展、转化，与机体内部阴阳矛盾的倾向性有关，即与个体差异有关，不同个体其邪正盛衰，阴阳消长，脏腑经络气血功能的状态所反映出的各种病理矛盾和病变矛盾存在相应的质的区别。病因不同或(及)体质不同，可形成不同的证与病。质化在发病上有以下特点： 1．两虚相得，同性易感 即是指病因的种类与体质的类型具有同类相吸的特点，如阳虚质易受风寒，阴虚质易受风热，痰湿质易受寒湿等。 2．因同质异，证随质转 即是指病因相同而体质不同，在一定条件下可以形成不同的证。如风寒之邪作用于寒体，则形成寒证；如作用于热体，往往可见很快便转成热证。 3．因异质同，同质转化 即是病因不同而体质相同，在一定条件下都可形成相同的证型。如寒邪作用于寒体，当为寒证；而热邪作用于寒体，也可转化形成寒证。 四、证以质为基础 证是指机体在内外环境中一定的病因作用下所产生的正邪斗争导致其功能、代谢、结构失和的病理过程。证所表现的个体差异，即与SNP有关，与基因及其表达的多样性有关。个体差异是个体机体功能相对偏差以保持动态稳定的特征，是潜在的病理因素。若内在偏差过盛，超出机体调节限度范围；或在外因诱发下偏差过极；或内外因相互作用使偏差太过，个体差异便加速激化，参与病理变化，扰乱内环境协调统一而发病，发病又具有质化特点。研究提示：肥胖人痰湿体质的总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白、血糖及胰岛素水平显著高于非痰湿型体质，高密度脂蛋白及红细胞Na2＋－K＋－ATP酶活性等则显著低于非痰湿型体质，初步揭示了痰湿型体质在脂类代谢、糖代谢及能量代谢上的特征。且痰湿体质患高脂血症、冠心病等疾病的机会显著高于非痰湿体质者。又是妇女病发不孕的重要因素。而生理性瘀血质可存在于病前期及病间期等，具有潜在病变倾向。病理性瘀血质是处于疾病状态下的体质类型，因瘀血有潜在病变的倾向，改善瘀血质可预防中风、胸痹等疾病的发生。 　中医历来强调以人为根本，把人和病密切地结合成一个整体，从人体生命活动的总体上把握个体的差异性，注重因人制宜，既可同病异治，也可异病同治。中医的“证”，便是以不同体质的人的发病、病机、病性为基础，综合疾病外在表现等内容共同构成的。所谓“辨证”(除了辨病因、病位以外)，主要就是辨别不同体质在病理状态中的应变规律，正是因为掌握了这一规律，使得中医临床既抓住了疾病的致病因子，同时亦抓住了不同体质激源的反应性和适应性。如此双管齐下，便能较为精确地了解和修补被破坏的人体机制，使疾病能够及时痊愈。因此，体质差异是中医辨证的根本。证的发生、发展、转归与遗传因素或遗传因素加上外环境综合作用有关。证的个体差异可能主要是由每个人的SNP不同导致机体对病因的易感性以及疾病演变转化不同所致。证的实质其实就是特定的身体素质(即SNP不同)受到一定病因的影响而表现出来的特异性病理反应状态和类型。证是以质为基础，质以证的形式表现出来，证的特征包含着质的特征，证往往随质而转移。因而有是证，用是方，药随证变，证随质转。由于体质决定着证候的性质、部位和转化。当某一种疾病在某一阶段为体质所左右时，就会产生不同的病理变化，表现为不同的证。在治疗上就有同病异治，异病同治的个体化治疗。 五、SNP是研究中医学的物质基础当今医学的发展正从以“疾病”为中心的群体医学，向以“人”为中心的个体化医学转变。中医的多数处方都是在辨证论治指导下为不同病人“量体裁衣”开出的一人一方，其针对性强，特异性高，是比较典型的“个体化”医学。中医因人制宜的治疗个体化方法充分体现了中医治疗的整体观念和辨证论治的特色。符合人体生命变化多样性的特点，也符合现代医学以“人”为中心的个体化医学发展趋势。从同一证型在不同时间和不同个体中其表现及治疗方药有所不同，提示中医证的形成可能存在着遗传的SNP背景；而在不同时间和不同个体中又可能有表现及治疗方药的相同的证，提示中医证的形成中可能存在着部分遗传相同的单核苷酸。因SNP是形成个体差异的主要因素，可见，SNP．病因．人 (各型体质)．证、病是关联的。如对慢性再生障碍性贫血(CAA)的研究证实：MHC-1类基因和MHC-DQBl与CAA不同类型的发病相关。 MHC-DQBl基因可能是CAA肾阳虚型的易感基因，或者也可能是CAA的易感基因或其一部分，表明该型患者的免疫调控缺陷遗传基础的存在。MCH与CAA的先天体质疾病类型之间有一定的内在联系，能在一定程度上反映中医体质的遗传特征和CAA中医辨证的客观性。通过对SNP与临床治疗关系的研究，最终可根据病人的遗传学特征和临床表现结合实施新的辨证论治过程，并可建立“证候单核苷酸组学”，实现个体化医疗根据个体的遗传学背景进行治疗的最高理想。 所以要正确认识证和病发生、发展、变化规律，首先就要对机体内部的矛盾运动和机体对各种致．病因素的反应规律有所认识，即是说探求证和病的发生、发展、变化规律必须从病人的机体内部寻找依据。只有从分子水平认清证和病的发生与发展，研究证在不同疾病中的共性与个性和不同证在同一疾病中的共性与个性，对同病异证与异病同证的产生和发展进行比较，积极探索证的组合和演变规律，从证与病两个角度认清某一疾病的两套发生、发展与变化全过程的本质和差异的规律，从更高层次揭示生命活动规律。才能从整体水平上掌握证和病的本质与规律以及其特异性，探索证候形成的关键单核苷酸中有重要功能的多态性，以及它们在形成该证中危险度上的差异，从而建立该证的单核苷酸表达谱及多态性，并可阐明临床病证持续的长短、费用和疗效等存在的个体差异现象，阐明中医药防病治病原理，推动中医药现代化的发展，这也是中西医结合研究的最佳切入点。 六、SNP研究可阐释中药防治疾病原理几乎所有的疾病都是基因病，而单核苷酸是基因的基本组成单位。数千年的治疗效果证实，中医药可以改变和修饰、协调人体的一个或多个基因的表达及表达产物的功能。临床经常遇到两病人诊断相同，一般症状相同，用同一药物治疗的血药浓度也相同，但疗效却大相径庭，用传统的药代动力学原理无法解释。这是否由于遗传的变异可能影响新化学实体的作用，使药物作用相关的位点(如受体等)发生了变异有关。药物作用于人体，都有作用部位“靶点”，现代药理学研究已明确药物都有其“靶基因”。因而凡对疾病有预防和治疗作用的方药，必有其靶基因。靶基因是中药作用的最本质的指标。如用砷剂治疗白血病的研究证实：As2Ｏ３对bcl-2基因的表述，无论从以DNA还是从蛋白质水平，都具下调作用，而bax、bcl-x、c-myc和Pss基因的表达不受影响，从而认为As203诱导APL(急性早幼粒细胞白血病)取得CR(完全缓解)的机理不同于ATPA(全反式维甲酸)，主要是通过促进APL细胞凋亡；这也可以解释As2Ｏ3对ATRA为何无交叉耐药性，可促进凋亡治疗恶性肿瘤这一新的治疗途径。中药复方对多基因集结突变的干预作用，正是体现了中药复方多组分、多靶点协同作用的优势。可从mRNA→ｃD． NA水平来检测中药使用前后单核苷酸表达谱的变化，建立“疾病-中药-单核苷酸表达谱”，阐明中药防治疾病的机理，可反推证的发生、发展、痊愈的机理和个体差异性，从治疗效果中验证证及证型的准确及个体差异。利用药物基因组学原理可为特定人群设计最为有效的药物，做到量体裁衣，因人而异，实现最佳的治疗效果，不仅可提高疗效，缩短病程，且可减少毒副反应和治疗成本，真正达到价廉物美，合理用药，从而可能带来一个个性化药物 (Personalized medicine)的时代。可加快新药的研制，增加新药的科技含金量，从新估价临床用药的含金量。并可根据生、长、壮、老、死，以及不同个体遗传系统的特点调整我们的遗传系统，使其适应环境，预防疾病，方能达到无疾、健康和长寿的目的。且可防治将来和下一代可能发生的疾病，真正体现中医治未病和防病求本的思想。 总之，SNP研究刚刚起步，还存在着诸多问题。但其在医药学上的应用前景已经展现。可以预见，SNP的研究将促进21世纪医药学发展和推动中医药现代化，对阐释中医证本质和中西医结合产生深远影响。 摘自：《世界科学技术—中医药现代化》文/宋镇星 (贵州省瓮安县中医院贵州 550400)

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)