中药复方作用物质基础研究探讨

中药复方是中医在长期临床用药实践过程中形成的占主导地位并且十分有效的的用药形式，已形成了比较系统完整的中药复方理论体系，是中医理论整体观念和辨证论治的最佳体现，在整个中医药体系中具有举足轻重的地位。通过应用现代科学技术与方法研究中药复方，进而用现代的语言来描述与表达，不仅是其学科本身发展的需要，而且也是时代与社会发展的需要。多年来人们在对中药复方的研究方面已经积累了许多经验，解决了不少问题，并取得了显著的成绩。但中药复方的作用物质基础和作用机制两个问题一直是中药复方研究中存在的主要问题，严重制约和困扰着中药复方的发展。现结合我们在中药复方研究中对中药复方作用物质基础的研究思路与方法作初步探讨。 1 研究观点 简单讲，中药复方作用物质基础就是指中药复方产生药效的物质，现在多指有效成分。对于该问题当今存在许多不同的观点。 从药效成分的数量上来看．有认为中药材中所有的化学成分都是有效成分，简称全成分论；另外一种观点认为中药复方的作用是多成分和多靶点的综合效应，简称多成分论；也有观点认为中药复方的疗效为其主要有效成分与次要有效成分的综合效应，即有限成分论。 从药效成分的结构种类来看，有观点认为中药复方中的有效成分主要是其中所含的有机化学成分，即唯有机成分有效论；也有人用中药复方中所含微量元素的种类和含量多少套用微量元素的生物活性，以此来解释中药的有关药性和药效，即微量元素对号入座论；最近有人在分析和总结中药有效化学成分研究中的“唯有机成分有效论“和“微量元素对号入座论”片面性的同时，吸收两者的合理内核，并在大量实验研究的基础上提出了中药有效化学成分的配位化学学说。 从中药复方有效成份的来源来讲，有人认为，经口服的中药有效成分大致有四个：药材固有的化学成分；加工炮制和煎煮过程的产物：肠内菌代谢产物；吸收入血进入肝脏“首过效应”的代谢产物。 无论何种观点，他们都认为中药复方作用的物质基础是其所含的化学成分，都有其理论依据与定的实验来支持，即都有一定程度的科学性。但问题在于中药复方的理论有其自身的特点与规律，与西药联合用药的理论有明显的不同。因此，上述观点恰恰忽视了中药复方本身所特有的理论与应用范围，从而显得不是很全面。我们知道，中药复方是中医整体观念与辨证论治的最佳体现，同时中医用药又讲究随症加减，因此，中药复方是中医证与症(病，中医的病往往以症状命名)相结合的最佳治疗手段与工具。随着中医的发展与现代医学观念在中医的渗透，中药复方现在已成为中医证与西医病相结合的重要治疗工具。因此，对中药复方作用物质基础的认识就必须与中医药理论紧密结合，具体问题具体分析，才可能正确认识中药复方作用的物资基础。 根据以上分析，笔者认为中药复方本身所含的化学成分是固定的、绝对的，但其药效成分是变化的、相对的，不能简单以有效成分的多少与结构来认识．要以动态的观点看待此问题，要与中药复方具体的应用环境紧密结合来认识。一句话，凡是能治疗中医证与病(中医的病或西医的病)的化学成分就是中药复方作用的物质基础。 2研究思路 尽管人们对中药复方作用物质基础有不同的认识和观点，但在研究思路上主要有两种。 一种是植化的研究思路，或称之为机械还原论思路，认为中药复方与植物药一样，复方中的化学成分是其作用物质基础，研究清楚了复方中的化学成分，就可以初步阐明复方的作用物质基础。其缺陷在于忽视了中药复方整体作用的特点，结果可能发现中药复方部分作用的物质基础，而不能找到整个复方作用的物质基础，从而脱离了中医药理论，有可能产生医亡药存的严重后果。这种研究思路在中药复方的研究中占有较大的比重，但该思路为中药复方作用物质基础的研究提供了丰富的研究资料和研究基础。 另一种是药动学的研究思路，或称为中药血清药化的研究思路。其理论依据是在西药药物代谢动力学理论的启发下，认为中药成分虽然复杂，但进入体内且被测到的化学成分数目是有限的．远远少于复方固有的化学成分数目。并认为中药复方产生作用的物质基础是吸收入血进入到体内的复方所含的化学成分，或者是进入体内的化学成分的代谢物。该思路的提出无疑简化了中药复方作用物质基础的研究，可能会有力促进中药复方作用物质基础的研究。但问题是血清中的中药复方的化学成分是复杂的，它不仅仅是一个简单吸收的结果，而是中药复方化学成分在体内吸收、代谢、分布、排泄所有作用的结果，这种简化失掉了许多起作用的化学成分；另一方面，没有被机体吸收的化学成分就定不是有效成分吗7被机体吸收的化学成分就一定是有效成分吗7答案显然是否定的。 正如以上所述，中药复方作用的物质基础是中医证与病(中医的病或西医的病)相结合的有效成分，因此，笔者认为中药复方作用物质基础的研究思路就是，在中医药理论与现代医药理论的共同指导下，以中药复方的临床研究为基础，以中药复方的动物实验研究为深化，充分体现中医药特色，运用现代先进的科学技术与手段，最终阐明中药复方作用的物质基础。 3研究方法 基于当前的研究思路，相应产生了两种研究方法。即一种是采用植化方法对全方化学成分或单味药化学成分进行系统提取、分离和鉴定，或在药效指导下进行药效成分的追踪或植化研究后的药效筛选，最终实现对中药复方作用物质基础的确定。另一种是采用药动学的方法对全方化学成分或单味药化学成分在体内的变化进行植化基础上的研究，进行中药复方化学成分的 PD／PK或谱效研究，最终实现对中药复方作用物质基础的确定。 无论采用何种研究方法，中药复方作用物质基础的研究必然涉及复方物质基础研究及其作用研究两个方面。由于中药复方化学成分的多样性、复方组成和主治功能的多样性给研究带来了巨大困难，但现代科学技术的发展为该研究提供了方法上的可能。 3．1 中药复方物质基础的定位中药复方是在中医药理论指导下，根据临床需要，按照一定的组方原则与方法，由多种单味中药所形成的药物组合体。中药复方的作用就是由这个特定的组合体作用于机体所产生的。从“世界是物质的”哲学角度出发，结合现代物理与化学对物质的认识，中药复方的物质基础主要分为三个层次，即中药饮片的组合体、中药化学部位的组合体和中药化学成分的组合体。因此，对中药作用物质基础的研究就必然涉及复方物质基础的三个层次，就必须对三个层次有清楚的认识，不仅要清楚三个层次在中药复方作用物质基础研究中的作用，重要的是将中药复方作用物质基础的研究定位于哪一层次最具有科学性与可行性。 很明显，从中药复方的传统用法，如汤、丸、散、膏、丹等，我们就可以得出中药饮片是传统中医复方作用的物质基础的结论，中药复方的疗效与理论的形成就是在这一层次的长期应用中得到的，中医的理、法、方、药是完整的有机统一体，中药饮片所组成的复方是中医整体观念与辨证论治理论的最佳体现。但中药饮片存在的最大问题是影响因素与环节太多，导致质量难以控制，最终严重影响复方的临床疗效，根本体现不出中医复方的优势。当前饮片颗粒的出现对改善中药饮片的质量起到了积极的促进作用，多数研究表明，饮片颗粒的疗效与饮片没有明显的区别，但饮片颗粒只是改变了传统中药饮片的给药模式，方便了患者．其内在质量控制仍然存在诸多问题。两千多年来中药饮片的发展历史告诉我们，将中药复方作用物质基础的研究定位于中药饮片不是最佳的。 当前植物化学与药代动力学的研究思路与方法将中药复方作用物质基础的研究定位于化学成分。从理论上来讲，在化学成分的层次研究中药复方作用物质基础是完全正确的，也是我们研究所追求的目标。尽管从方法与手段上没有多大的问题，但由于中药复方化学成分的复杂性以及现有研究手段的有限性，使研究的进程显得十分遥远，同时，与中医药理论的距离也越来越远，不能体现中药复方作用的特点，因此，将研究定位于化学成分在现阶段不是最合适的，不过，该研究仍然具有重要的科学意义，为将来中药复方的研究奠定了基础。 中药复方有效化学部位是介于中药饮片与化学成分间的物质层次，指的是中药复方中具有相似化学结构的多种有效化学成分的组合体．如生物碱类、黄酮类、皂苷类等。有效化学部位的研究不仅保留了中药饮片整体作用的特点，而且也具有化学成分定性定量的优点，既体现了中药复方的作用特点．又提高了复方的疗效。因此，在现阶段，将中药复方作用物质基础的研究定位于有效化学部位是比较合适的(也可根据实际研究情况与化学成分紧密结合)。在具体的研究方法上，有人提出将中药复方作为一个整体，‘采用现代分离手段，将其分离成不同的化学部位，再结合复方的应用，进行作用评价，以最终确定复方的有效部位 (具有一定药效的化学部位)群。或将复方中各单昧药的化学部位分别提取分离，根据临床需要，进行药效作用评价，确定各单味药在复方中的有效部位，然后再进行比例优化，形成复方的有效部位群。笔者认为．这两种方法各有千秋，具体采用哪种方法，应在单味中药化学成分的研究基础上，视中药复方组成药物的不同而具体分析，若复方中各药物主要的化学部位具有明显的区别，如黄连与知母．则应用单味药有效部位研究法；若方中各药物有相似的化学部位，如人参与知母，则应用整体有效部位研究法。 3．2 中药复方作用的验证与评价 目前中药复方作用的评价仍然存在着两种主流，即“继承论”和“西化论”。“继承论”片面拘泥于传统中医理论的思想体系和固定的思维模式，研究思路难以转变。由于历史渊源，在许多中医药研究者看来，中医药的特色在于它几千年发展至今的整体观和辨证观，天地人合一。阴阳五行，五脏六腑、卫气营血等理论不可能由器官、组织、细胞、亚细胞、分子水平的研究过程来得到合理的解释。“西化论”则有意无意地脱离中医药理论，并将化学和药理研究割裂开来，实验中沿用以分离单一有效成分为目的的植化研究和纯药理研究两种思路。采用这两种思路来研究中药复方，前者片面强调单体的药效，导致只见树木，不见森林的唯成分论研究；后者则以西药药理遵循的还原论思想来指导遵循系统论思想的中药研究，既无法说明药物作用的物质基础，在机制研究中也常常得不到满意的答案。 中药复方的作用具有多层次、多环节、多靶点的特点，同时，中药复方有治证、治症和治病之分。因此，必须从多角度、利用多种指标对其进行全面评价。既应充分考虑传统中医理论的科学性和合理性，又要与现代科学相结合，在精确、量化的同时，避免机械、形而上学的弊端。 笔者认为，由于中药复方作用多效性的特点，对中药复方作用的评价，不可能对各种作用的研究全面铺开，要循序渐进，有所不为才能有所为，可攻其一点，突破某一方面从而打开全方作用的研究大门。 首先，根据中药饮片复方临床应用的结果，确定其应用的具体的证、病或症，依据中医理论与西医理论，制定临床诊断与疗效判定标准，包括中医的四诊，西医的生化、影像等指标，期间，可以进行人体复方药动学的研究．如对病人血液、尿液等进行化学成分的分析，以获得复方化学成分层次的资料，同时，也可进行临床药效／药动相关性的研究，已有人在该领域进行了有益的探索与研究。然后根据临床的研究结果，重点在动物身上进行中药复方作用的评价。即在中医理论与西医理论的指导下，复制与复方相关的证的动物模型、病的动物模型、病证结合动物模型，以及相关的器官、细胞的模型，在这些模型上选用相关的多指标进行复方作用评价，明确中药复方各有效部位的有效成分，通过药效学进行最佳疗效筛选，从而确定各部位的最佳比例。同时在动物模型上进行复方药动学或药效／药动相关性研究，了解中药复方的体内过程和作用机理，建立中药复方作用的评价机制，同时通过测定各部位的有效成分含量进行质量控制。由此达到一个在理论上进一步发扬光大传统中医药理论、在实践上符合现代医学标准的国际化的与化学药物并存的现代中药治疗途径。 4展望 中药复方作用物质基础研究是一个复杂的系统工程。临床疗效是中药复方研究的依据，复方的主要功效和配伍理论是中药复方研究的前提。对上万种中药复方进行甄别、优化和精心筛选，选用恰当的药理模型和严谨、缜密的科研设计．探求中药复方配伍规律和方剂疗效的物质基础，建立中药复方化学和药理学相结合的技术平台，建立细胞分子药理学和中药药动学研究的新方法。尊重前人但不厚古薄今，与现代生命科学的研究成果相结合，对前人的理论进行补充、修正和发展，这不仅符合科学发展的一般规律，而且对实现中医药现代化也有极大的促进作用。 摘自：《中药研究与信息》文/刘建勋 任钧国 (中国中医研究院西苑医院 北京 1 00091)

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