中医药对血管再生的促进和抑制作用的影响研究

1血管再生的概念及其意义 血管再生是一个复杂的组织学和生物学过程，涉及到内皮细胞分裂、增殖和迁移，基底膜的形成以及周围基质选择性降解，已发现的促血管再生因子有20余种，如皿管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、转化生长因子β(tratnsformation growth factor， TGF-β)、成纤维细胞生长因子(fihroblast growth factor， FGF)、血小板衍化生长因子(plate derived growth factor， PDGF)、血管形成因子(Angiopoietin)等，另外，发现血管抑制因子有10余种，如血小板因子4(PF4)、血管生长抑制素(angiostatin)、内皮生长抑制素(endostatin)等。这些-因子生理状态下处于一定的平衡状态，病理状态下，促血管再生因子与抑血管再生因子失衡，促血管再生的因子作用增强，血管再生。 2中医药促进血管再生的作用及其机制 缺血性疾病在缺血后，出现自身的“代偿性血管再生“。这种代偿性血管再生形成的血管网是由于缺血后局部组织释放的内源性促血管生长因子引起，然而这种代偿往往是不充分的，自然代偿的过程又太慢，而且自然代偿性产生的侧支血管常灌注不足，不能满足机体需要而发生组织结构和功能损害。如果能使用外源性的血管生长因子或促进血管生长因子局部的表达，启动机体的血管再生．就有可能根本解决缺血性疾病对机体造成的伤害。中医药在治疗缺血性疾病的临床中获得了良好疗效。其作用机制相当复杂，但促进血管再生可能是其作用重要机制之一。 张树成等用鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型，对“补肾生血方(山茱萸、熟地黄、龟甲胶、阿胶、当归等)和补肾调经方(当归、熟地黄、菟丝子、枸杞子、五灵脂等)药“促血管再生作用进行了研究，结果显示这两个方药对大、中、小血管生成作用同时存在，其中以促进中血管作用最强，与对照组相比血管平均增加55％～124％o 张腾等利用免疫组化法对温心胶囊(人参、桂支、薤白、半夏、栝蒌、赤芍等)对大鼠缺血性心肌血管生成进行研究，发现温心胶囊组心肌细胞间呈现极其丰富的发育良好的新的毛细血管和微小血管，结果表明，该药能显著增强血管生长因子VEGF、bFGF的蛋白表达。认为该药通过上调促血管生长因子促进和增强侧支血管的开放和新血管的生成，增加缺血组织的血液供应，保护了缺血心肌细胞。 3中医药抑制血管再生作用及其机制 血管内皮细胞分裂增殖、迁移是血管再生的重要环节。朱瑾波等人观察了由丹参、紫草、三七、雷公藤等活血化瘀药为主组成复方中药对内皮细胞生物学活性的影响。结果表明，该药能抑制内皮细胞游走、增殖；促进内皮细胞合成细胞外基质成份Ⅳ型胶原蛋白、纤维连接蛋白及基膜连接蛋白；调节整合索表达；提高钙依赖粘连分子活性。通过实验结果看，该方能够通过多个环节调节血管再生。 肿瘤的血管再生的程度取决于肿瘤细胞、毛细血管内皮细胞、周边细胞以及免疫细胞复杂的相互作用，如果切断肿瘤的血液供应肿瘤细胞就会迅速的凋亡，达到抑制肿瘤生长作用，这种抗肿瘤血管再生的治疗方法是治疗肿瘤的重要手段。尹丽慧等采用细胞培养的方法，观察参麦注射液对牛内皮细胞、人肝癌细胞作用，结果表明，参麦能直接作用内皮细胞，显著抑制其增殖与游走。参麦药物浓度达到40μl／m1时，可明显抑制内皮细胞生长，但参麦直接抑制肿瘤细胞增殖的效果不明显；180μl／ ml的参麦对肝癌抑制率只有31％，而对内皮细胞抑制率可高达82％，可见，参麦对内皮细胞具有选择性抑制作用。参麦在较低剂量下(20μl／m1，对内皮细胞迁移抑制率为58％)即可显著抑制内皮细胞迁移，而在相同剂量对内皮细胞的增殖抑制率只有8％。提示参麦抗迁移能力明显大于抗增殖能力。他们也观察参麦对鸡胚绒毛尿囊膜模型的血管再生具有抑制作用。结果表明，参麦是通过抗血管再生而抑制肿瘤生长，而参麦本身对肿瘤生长的抑制作用并不强。由此可以推断中医药对一些血管再生相关性疾病治疗，调控血管生长是治疗的重要环节。 VEGF是目前已知最强的促进血管再生因子，又称血管通透性因子(VPF)，是调节血管通透性的重要因子，在肾脏中，肾小球足突细胞和肾小球内皮细胞是肾小球滤过膜的重要组成部分。前者分泌VEGF，后者表面表达VEGF受体，VEGF分泌增加可以导致肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，从而导致蛋白尿的形成，胡可斌等发现，雷公藤内脂醇抑制内皮细咆VEGFmRNA的表达及VEGF合成与分泌，并呈剂量依赖关系，认为雷公藤内脂醇能够抑制血管再生。 转化生长因子β1(TGFβ)在体内是由多种细咆分泌的具有较强促进血管再生的细胞因子。刘成海等采用大鼠药物血清培养方法，观察了中药(药虫草菌丝、桃仁、丹参、松黄、七叶胆)对转化生长因子βl(TGFβ1)蛋白表达及mRNA表达影响。结果表明，药物血清对TGFβl的基因及蛋白表达有明显抑制作用，阻止细胞活化的持续放大。 朱建健等发现抗血管再生可以消退动脉粥样硬化斑块，血管再生可以促进斑块发展，因此，血管再生抑制剂就可以抑制动脉粥样硬化，血小板衍化生长因子 (PDGF)是一种重要促血管再生因子，而动脉硬化与血管再生密切相关，因此，如果下调动脉硬化模型的PDGF就能相应抑制血管再生。王会玲等采用细胞培养技术，运用双龙丸(地龙、蜈蚣等)药物血清对动脉粥样硬化细胞模型的血小板衍化生长因子(PDGF)mRNA表达进行研究，结果表明，该方能够下调PDGF mRNA水平。 近年来，单味中药对血管再生的作用也引起了人们高度关注，苏连杰等人采用鸡胚法对43个抗癌方中出现频率最高的12味中药进行了筛选。将药物置于卵化3～4d的鸡胚卵黄膜血管上，观察是否产生无血管血区来决定药物有否血管生成抑制作用。结果是十二味中药 (白花蛇舌草、黄芪、党参、甘草、茯苓、白芍、丹参、夏枯草、半枝莲、白术、莪术、郁金)中莪术、郁金具有血管生成抑制作用。实验结果为中医药抗肿瘤研究提供很好的依据。朱瑾波对单味药雷公藤对内皮细胞作用进行研究．发现雷公藤能明显抑制内皮细胞的游走与增强，促进细胞外基质(ECM)产生，但对钙依赖粘连分子活性较弱，而丹参能抑制内皮细胞游走与增殖，提高整合素活性，提高钙依赖粘连分子活性，显示良好的诱导分化效应，丹参在真皮乳头部毛细血管异常增殖的银屑病的动物实验中，有抑制内皮细胞游走及增殖作用。 4问题与展望 近年来，中医药对血管再生影响的研究已成为热点，但存在以下问题有待进一步解决。1》对血管再生的基础研究较为深入，临床研究尚待加强，可在基础研究的理论的指导下，从临床疗效出发，开展有效方药的筛选，为血管再生深入研究奠定临床基础；2》中医药对血管再生影响的研究中，对单个指标研究较多，而对血管再生因子之间作用研究较少，应从血管再生系统出发，研究中医药作用环节。以及这些环节相互作用规律；3》从现有文献看对血管再生有影响的方药多与活血化瘀药及补肾生血药有关．应在中医辨证论治的基础上，开展其它治法的研究，以拓展中医药对血管再生的研究范围；4)在临床疗效的基础上开展对中药有效部位及有效单体的研究，以开发能促进或抑制血管再生的特效中药。 摘自：《中医药学刊》文/周友龙 高剑峰 李建生

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