南蛇藤的研究进展

南蛇藤(CelastrusorbiculatusThunb．或C．articulatumThunb．)为卫矛科南蛇藤属植物，又名过山风、黄藤、降龙草等。南蛇藤始载于清代《植物名实图考》，其藤茎、根、叶、果实、种子均可入药。南蛇藤主要分布于我国的东北、华北、西北、华东、西南、广东及两湖地区，朝鲜和日本亦有分布。药性辛温、有小毒，功效祛风、除湿、活血、解毒、消肿，主要用于治疗筋骨疼痛、腰腿痛、风湿性关节炎、闭经、痢疾、跌打损伤、痈肿疮疡等病症。本文对南蛇藤的化学成分及药理作用作一综述，以期为南蛇藤的进一步研究提供参考。 1化学成分 南蛇藤主要含有β-二氢沉香呋喃倍半萜和生物碱，此外还有三萜类、黄酮类、有机酸类、多元醇类、甾体类及鞣质，其中萜类、生物碱、黄酮类含量较高。 1．1倍半萜类及生物碱 倍半萜及倍半萜衍生物是从南蛇藤中分离得到最多的一类成分。到目前为止，已分离得到30余种倍半萜，主要结构类型为二氢沉香呋喃型。在骨架上连接的各种酯基中，含烟酸衍生物的属于生物碱类。通常的取代基有乙酰氧基、呋喃甲酰氧基、苯甲酰氧基、异丁酰氧基、异丙酰氧基、肉桂酰氧基等。 1．2三萜类 三萜类化合物主要存在于南蛇藤的根皮中，主要类型有羽扇豆烷型和齐墩果酸型。其中有关南蛇藤素 (Celastr01)、雷公藤红素(tripterine)和扁蒴藤素(pristimerin)[13 3的研究报道较多，其它还有β-香树脂醇、β-香树脂醇棕榈酸酯等。 1．3黄酮类 黄酮类化合物主要存在于南蛇藤的叶中。已报道的有5,7,4’-三羟基黄烷-3-醇[(一)．表阿夫儿茶素]、 (一)．表儿茶素．5-0-β-D-葡糖基-3-苯甲酸酯、(一)表儿茶素、(一)．表阿夫儿茶素。其它还有山柰素7-α-L-鼠李糖苷、山柰素-3,7-α-L-鼠李糖苷、山柰素-3-β-D-葡萄糖-7-α-L-鼠李糖苷、槲皮素-3,7-α-L-鼠李糖苷、槲皮素-3-β-D-葡萄糖-7-α-L-鼠李糖苷等。 1．4其它 有机酸类如棕榈酸、苯甲酸，多元醇类如正三十醇乙酸酯、卫矛醇，甾体类如β-谷甾醇等。另外，南蛇藤中尚含有丰富的钙、镁、锰、铁、锌等元素。 2药理作用 2．1抗肿瘤及其相关作用 Chang等通过筛选发现南蛇藤素和扁蒴藤素作用于人类的非小细胞肺癌(A549)、乳腺癌 (MCF-7)、结肠癌(HCT-8)、鼻咽癌及其耐药株 (KB、KB-VIN)、神经胶质瘤(U-87-MG)、前列腺癌(PC-3)、卵巢癌(1A9、PTXl0)等细胞株时，具有显著的细胞毒活性(ED50为0．076～0．34μg/mL)。 Ngassapa等也发现南蛇藤素对上述以及鼠白血病P388细胞株有显著的细胞毒作用。 细胞凋亡是受基因控制的细胞主动死亡，生化特，怔为降解的DNA在琼脂糖凝胶电泳上显示出核小体大小的条带；拓扑异构酶II(TOPOII)是DNA复制时重要的解旋酶，拓扑异构酶II抑制剂通过稳定TOPO II-DNA可断裂复合物而诱导细胞凋亡。 Nagase等发现人白血病细胞HL-60和南蛇藤素(0．88μM)共同培育3h后，在琼脂糖凝胶电泳上出瑚DNA梯形条带，并在6h后达到高峰；在抑制TOPOII的实验中，和阳性对照药依托泊苷[IC50为(30．32± 1．14) μM]相比，南蛇藤素[IC50为(7．41±1．12) μM]显示了更强的活性。这两组实验结果的一致性提示南蛇藤素有可能通过抑制TOPO II实现其诱导细胞凋亡作用。 Bax基因和Bcb2基因分别是促进和抑制细胞凋亡的基因，周幽心等研究发现南蛇藤素可抑制胶质瘤细胞SHG44、C6、U251的生长(IC50依次为1．038、1．841、1．139μg／mL)；经南蛇藤素(1．0μg／mL)作用72h后，SHG44细胞表达Bax蛋白的阳性率明显增加，而表达Bcl-2蛋白的阳性率显著下降，与对照组相比具有显著性，提示南蛇藤素具有诱导细胞凋亡的作用。c-myc是重要的细胞周期蛋白，能促进细胞增殖，在缺少生长因子等情况下又能诱导细胞凋亡。鲍一笑等L23 3研究发现，雷公藤红素浓度在0．13～ 1．00μmol／L时可抑制人肥大细胞白血病细胞系HMC-l细胞的生长，作用于细胞24h即可在DNA琼脂糖凝胶电泳上出现清晰的梯形条带；以流式细胞仪分析，经上述浓度范围药物作用后的HMC-l细胞，随着药物浓度的增加及作用时间的延长，凋亡率均明显增加；浓度为1．00μmol／L时作用1h可引起细胞的凋亡形态学改变，凋亡小体形成；浓度为1．OOμmol／L时作用8h，细胞表达Bax、c-myc蛋白的阳性率增加，而表达Bcl-2蛋白的阳性率下降，与对照组相比差异有显著性；提示凋亡的发生与其上调促进凋亡基因c-myc、Bax和下调抑凋亡基因Bcl-2的表达有关。 肿瘤的生长与转移必须依赖新生血管的生成。黄煜伦等k24]研究南蛇藤素对血管内皮细胞株(ECV)的作用，发现其可显著抑制ECV体外增殖(IC50为1．33μg／mL)，并对ECV迁移和小管形成有明显的剂量依赖性抑制作用；在鸡胚尿囊膜血管生成试验中，南蛇藤素抑制血管生成的效果优于姜黄素；小鼠体内基底膜类似物栓子(Matrigel plug)法血管抑制试验中，1μg／mL南蛇藤素即可显著减少侵入基底膜类似物小包的内皮细胞数量。 多药耐药是指肿瘤细胞对多种结构及作用方式不同的抗肿瘤药(或其它药物)产生交叉耐药性，其机理复杂，是肿瘤化疗的难题。Kim等从南蛇藤根皮中提取了1种新的和2种已知的倍半萜 (orbiculin A和celafolin A．1、celorbicol ester)，在逆转耐药株KB-Vl、MCF7／ADR对阿霉素、长春碱、紫杉醇的耐药性时均作用明显，效果优于异博定对照组。其中orbiculin A具代表性，10μM orbiculin A和KB-V1共同培育，其敏感性与敏感株KB-3对阿霉索、长春碱、紫杉醇的敏感性相同，并且毒性较小。1999年从南蛇藤根中提取出6个新的和3个已知的倍半萜 (orbiculin B～G和triptogelin C-1、Ejap-2、 lβ，6α，15-triacetoxy-2β，9α-dibenzoyloxydihydro-β-agar ofuran)，均可一定程度地逆转KB-V1对长春碱、紫杉醇等的耐药性，同样以异博定作为对照，orbiculin E、F及已知的3种化合物效果较优。 2．2抗炎、镇痛、抗氧化及相关作用 南蛇藤的抗风湿作用提示其含有抑制炎症的化学成分。核因子(NF)一kB调节免疫应答，并可调控一氧化氮合酶(NOS)和多种炎症基因的表达。Jin等研究发现从南蛇藤根皮中分离的南蛇藤素对被NF-kB转染鼠巨噬细胞(RAW264．7)的NF-kB活性及NO产生有强的抑制作用。另外，2种新的和2种已知的倍半萜烯酯(orbiculin H、orbiculin I和orbiculin D、celaphanol A)也显示抑制作用。Dirsch等研究扁蒴藤素对脂多糖(LPS)激活的鼠巨噬细胞RAW264．7中NOS的影响，结果，扁蒴藤素可影响NO生成的各个环节，如剂量依赖性减少亚硝酸盐的蓄积，降低诱导型NOS的mRNA水平等，并证实NF-r~B的活性下降。白介素．1p(IL-1β)为炎症过程中的重要因子。He等观察到雷公藤红素对LPS刺激人单核细胞分泌IL一1β有抑制作用(IC50为0．04~M)，并对其它炎症因子如IL—lα、TNF-α、IL-6、 IL-8、PGE2的产生均有不同程度的抑制作用。前列腺素在炎症的发生发展中意义重大，而环氧合酶 (COX)是前列腺素合成过程中重要的限速酶。Min等将从南蛇藤藤茎中提取的(一)-表阿夫儿茶素 (100mg／kg)于实验前1h经口给予大鼠，可有效阻断角叉菜胶诱导的足水肿，并对COX呈剂量依赖性抑制。 氧化反应中的氧自由基也是炎症中的重要因素，氧自由基能损坏生物膜，加重炎症反应。Hwang-等从南蛇藤藤茎的乙酸乙酯提取物中分离得到的1种新化合物(一)一表儿茶素5-O-β-D-葡萄糖-3-苯甲酸酯及2种已知成分(一)-表阿夫儿茶素和(一)-表儿茶素，均对DPPH自由基有明显的清除活性，且后两者的作用强于前者(IC50依次为25、17、8．5μg／mL)。 Sassa等发现南蛇藤素可通过直接清除氧自由基而有效抑制线粒体内外的氧化反应，并可通过增加表面负电荷来避免对线粒体内膜造成损伤。丙二醛 (MDA)是氧自由基攻击生物膜产生的脂质过氧化物，能进一步加重炎症，而超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)可清除氧自由基、抑制脂质过氧化，β-N-乙酰氨基葡糖苷酶(NAG)是一种溶酶体膜酶，能使膜内活性物质释放。惠斌等发现肌注扁蒴藤素(1～2mg／kg)可有效抑制角叉菜胶所致腹膜炎模型大鼠腹腔白细胞、蛋白质渗出及NAG释放，降低NO含量，抑制MDA生成，增强SOD、 CAT活性。另外还观察到肌注扁蒴藤素(1～4mg／kg)可明显抑制巴豆油致小鼠耳肿胀以及角叉菜胶致小鼠足肿胀，量效关系明显。阿尔茨海默病(AD)是以记忆、认知受损为主要表现的中枢神经系统进行性退化性疾病，常伴有小胶质细胞活性增高、炎症反应和氧化反应。实验发现小剂量南蛇藤素能使AD模型小鼠显著提高记忆、学习及认知能力，改善其精神症状和运动障碍。 2．3抗病原微生物作用 南蛇藤根皮提取物体外能抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、枯草杆菌，其中的南蛇藤鞣质明显抑制流感、副流感病毒。Figueiredo等发现扁蒴藤素和南蛇藤素的抗疟活性是其体外对人结肠腺癌细胞 (HT29)毒性的30～50倍，并且联合使用时有协同作用。 2．4抗生育作用 哺乳动物精子在受精前必须经过获能和顶体反应。袁玉英等观察到南蛇藤素对豚鼠精子体外受精时的前向运动、获能、顶体反应、穿透去透明带仓鼠卵等均有明显的抑制作用，特别是对前向运动、获能和顶体反应的抑制作用，显著优于阳性对照药乙酸棉酚。Ca2+能触发受精过程，控制和调节细胞的一系列过程，因此钙通道拮抗剂物正成为男性避孕研究的热点。Bai等研究发现，南蛇藤素可阻断大鼠精子细胞的Ca2+内流，随着时间的延长，作用逐渐加强，并且这种阻断呈不可逆性。同时也证实了南蛇藤素可显著抑制由黄体酮激发的精子细胞的顶体反应。上述提示南蛇藤素有希望被开发为新一代的避孕药。 2．5对神经系统的作用 单国存等给小鼠灌服南蛇藤果实水煎液(45g／kg)，发现与生理盐水对照组相比，南蛇藤果实水煎液具有显著镇静作用，并能显著增强异戊巴比妥钠的作用，使小鼠翻正反射消失，进入睡眠状态。Zhu等利用放射性配体一受体结合实验在中草药中寻找中枢神经系统活性成分，发现南蛇藤醇提物(1mg／mL)对α2、阿片、DAl、GABAA、GABAB受体均有较强亲和力，α2和DAl是神经系统作用于血管等的受体，阿片受体与疼痛有关，GABA受体与惊厥和疼痛有关，表明南蛇藤中含有催眠、镇痛、抗惊厥、解痉的成分。 2．6其它作用 南蛇藤中的倍半萜类成分有昆虫拒食及毒杀作用，可作为杀虫剂使用。陈星等研究发现雷公藤红素可拮抗胎牛血清诱导的血管平滑肌细胞 (VSMC)内游离Ca2+浓度升高，因细胞内游离Ca2+浓度的变化能引起细胞的收缩与分裂，提示雷公藤红素可用于治疗血管损伤后VSMC过度增生，如PTCA术后血管再狭窄。 3结语 南蛇藤野生资源丰富，现代药理学研究表明其具有广泛的生物活性，能够治疗多种疾病，有着广阔的应用前景，特别值得关注的是其在抗肿瘤、抗氧化、抗炎方面的显著作用。尽管在南蛇藤的研究方面取得了一定的成果，但是迄今对于南蛇藤的药效学物质基础尚不清楚，其作用机制及其与临床病症的关系亦不十分明确。因此，深入探讨南蛇藤的品质评价标准、从药效学角度研究其药效学物质基础，进而阐明其作用机制、明确临床适应症、开发出具有一定经济与社会意义的产品、使其优势得以充分发挥，将具有重要的意义。 摘自：《国外医学中医中药分册》文/张舰 综述 刘延庆 审校

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