中医药抗肿瘤体液免疫的研究现状

章九红 (首都医科大学附属北京朝阳医院，北京100020) 肿瘤是致癌物质或病毒感染导致组织细胞异常恶性增生的结果。肿瘤抗原是仅存在肿瘤细胞(肿瘤特异性)或在癌变细胞中大量表达，在正常细胞中微量表达(肿瘤相关性)的抗原。肿瘤抗原能激发机体发生免疫应答，即免疫系统识别肿瘤抗原产生细胞免疫应答和体液免疫应答。其中细胞免疫发挥主导作用，体液免疫协同细胞免疫发挥抗肿瘤作用。体液免疫表现为B淋巴细胞识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原，或识别基因突变、衰老死亡导致细胞膜表面抗原结构改变了的膜抗原，诱导机体在APC和CD4T细胞辅助下产生效应分子抗体——抗肿瘤抗体，进而与肿瘤抗原结合形成复合物，借助补体依赖的细胞毒(CDC)，抗体依赖的细胞毒(ADCC)作用使靶细胞致死，从而杀伤清除肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，发挥免疫调节作用。大量研究表明，中医药能够通过激发和增强机体对肿瘤抗原的免疫应答而发挥免疫治疗作用，笔者将综合论述中医药目前在体液免疫方面的研究进展。 1 中医药抗肿瘤的机理 中医药治疗肿瘤及在肿瘤的辅助治疗中的主要作用，一是中药的直接杀伤作用，包括诱导肿瘤细胞凋亡，影响细胞周期；二是以扶正为主，即提高机体免疫系统功能，加强自身防御能力，减轻放化疗毒副反应，从而起到抗肿瘤作用。此外，还有降低血液粘稠度，逆转肿瘤多药耐药等机制。因此，中药软坚散结、活血化瘀、以毒攻毒以及益气养阴、健脾养肾、扶助正气的方法在肿瘤的治疗中收到了较好疗效。 2 中医药在体液免疫方面的应用 2．1 诱导B细胞增殖转化形成抗体 鹿茸、菟丝子可促进淋巴细胞的转化，玄参、麦 门冬、生地黄等可调整阴虚动物脾脏的核酸代谢紊乱， 调整免疫功能；鳖甲、玄参、天门冬、沙参、麦门冬、五味 子、生地黄、枸杞子、酸枣仁等被称为“免疫激发剂”，可激发T细胞、B细胞转化；补益类方药四君子汤、四物汤、右归丸、六味地黄丸、八味地黄丸、参脉注射液等均能明显提高人体的免疫功能，激活B细胞，促进免疫球蛋白的产生。大多数多糖体内或体外均能促进脾细胞或CodA诱导的淋巴细胞的转化。有人对21种中药多糖做了体外对淋巴细胞增殖作用的研究，证实多糖对淋巴细胞有直接促有丝分裂作用。但关于多糖对T细胞还是B细胞起作用，尚存争议。但无论如何，中药多糖增强细胞免疫和体液免疫功能是其发挥作用的重要途径。如韩氏证实乳酸菌胞外多糖能提高荷瘤小鼠脾细胞形成特异性抗体的能力，与CY联合使用能在一定程度上减轻由CY引起的荷瘤小鼠特异性免疫力的降低。柴氏报道香菇多糖能增加人体中外周单核细胞抗体的产生，裂褶菌多糖能促进患者脾脏形成抗体的细胞增加，云芝多糖能使抗体下降的患者产生抗体，使其免疫能力恢复到正常水平。 2．2高效提呈抗原 B淋巴细胞的抗原提呈功能也有助于抗肿瘤免疫。B细胞表达的BCR以高亲和力浓集抗原，在抗原浓度非常低的情况下也能以抗原肽一MHCⅡ类分子复合物方式将抗原提呈给T细胞，构成T细胞活化第一信号。药理研究表明，少部分理气药与清热解毒药也具有调整机体免疫状态、发挥间接抗肿瘤的作用。倪红梅研究发现，理气药(柴胡、香附、郁金、陈皮、枳 壳、青皮、八月札)能增强吞噬细胞活性，恢复荷瘤小鼠NK细胞的杀伤作用，增强有丝分裂原诱导的B细胞功能，高效提呈抗原，并可改善荷瘤小鼠的微循环。 2．3 细胞因子介导免疫调节 中药可使活化B细胞产生分泌细胞因子作用，例 如IL一2，IL一6，IL-10，IL-12，IL一13，TNF，G—CSF， GM—CSF，通过细胞因子介导免疫调节。L3j灵芝多糖可 增加混合淋巴细胞培养液上清中IL一2和几一3活性。黄芪多糖可以升高以大黄建立的脾虚模型小鼠几一2水平。枸杞多糖能显著增加老龄或成年小鼠细胞IL 一2的分泌，商陆多糖可升高培养液上清中集落刺激 因子(CSF)活性，这种CSF活性可被抗几一3单抗抑制。已发现某些多糖如从商陆块根中分离出来的酸陸 杂多糖，以80~160mg／kR体质量给小鼠腹腔注射2 次，就能诱生TNF。目前单味中药抗肿瘤免疫临床研 究的热点是围绕细胞因子，包括TNF、IL一6、IL一2及过继免疫治疗。陈氏等研究黄芪提取物(AME)对人外周血免疫细胞功能的调节作用，发现AME可提高其产生TNF和IL一6，因此AME对T、B和单核细胞都有免疫增强作用。 2．4影响抗体生成水平 B淋巴细胞活化后分泌的抗体，通过补体依赖性细胞毒活性(CDC)或抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)杀伤肿瘤靶细胞。抗瘤抗体与肿瘤细胞上抗原结合，激活补体通过CDC作用杀伤肿瘤细胞，对防止肿瘤生长转移起一定作用。蜜炼多补膏有促进化疗荷瘤小鼠血清抗体(溶血素)的生成作用，参附注射液能调节晚期肿瘤患者的免疫球蛋白IgA IgG IgM补体C3C4水平，芪加合剂可使荷瘤小鼠低下的血清中IgM、IRC含量恢复至接近正常水平。 通过ADCC作用杀伤肿瘤的抗体主要是IgG IgG抗体的Fab段特异性与肿瘤细胞表面抗原结合，其PC段与NK、中性粒细胞、巨嗜细胞等效应细胞结合，促进效应细胞杀伤溶解肿瘤细胞，这类抗体比CDC抗体产生得快，在肿瘤形成的早期就出现在血清中，能阻止肿瘤生长。中药多糖促进体液免疫反应的报道很多，研究表明：牛膝多糖具有显著的增强机体免疫功能的作用，它能升高血清溶血素和脾脏内抗体形成细胞数、提高血清免疫球蛋白IgG水平，临床预试验结果表明：牛膝多糖在体内具有CSF样作用，对治疗肿瘤患者因化疗和放疗引起的白细胞下降的有效率可达97％，同时可恢复免疫系统的损伤。 中医辨证治疗中晚期恶性肿瘤以扶正培本为主，是当前中医治疗恶性肿瘤的最大特色，而最突出的就是提高患者免疫功能，许多中药能激活和增强人体免疫系统的抗肿瘤机制。研究发现，白术可刺激小鼠抗体的产生，表明对B细胞免疫功能具增强作用。此外，肉桂、仙茅等温补肾阳药物，具有促进抗体提前形成的作用。血瘀证与肿瘤密切相关，因此，活血化瘀法在抗肿瘤的研究中亦具重要地位。除直接抑制肿瘤细胞增殖，改善血液流变性与凝固性，还能提高抗体、补体水平，增强机体免疫力。有人采用莪术水煎剂灌服，观察对羊红细胞(SRBC)和卵清蛋白免疫小鼠抗体生成水平及血清中IL-2浓度的影响，结果发现，莪术组SRBC抗体生成水平和卵清抗体生成水平显著高于对照组，两组血清中IL一2的变化无显著差异，认为莪术水煎剂具有提高机体免疫功能的作用。 2．5 增强抗体的调理作用，提高吞噬细胞的活性 IgG抗体的FC段与吞嗜细胞表面的FC受体结合，增强吞噬结合有抗体的肿瘤细胞，提高吞噬细胞的活性，增强抗肿瘤作用。大黄素是某些激酶的强抑制剂，对活化癌基因有选择性抑制作用，并可增强机体非特异性免疫功能，促进SKDC抗体IgG、IgM活性，增加血清溶菌酶含量，增强对炎症细胞的吞噬作用。活血化瘀方药的应用可改善荷瘤机体的高凝状态，有利于机体免疫系统发挥免疫监视作用。陈氏等研究黄芪提取物(AME)有促进其对肿瘤细胞的吞噬作用。 2．6 防止肿瘤的血道转移 抗体与肿瘤细胞膜抗原结合后，改变肿瘤细胞的黏附性，阻止其与血管内皮细胞黏附，可控制肿瘤的生长，防止肿瘤的血道转移。实体瘤的生长和转移与新生血管的形成有密切关系，中药抑制肿瘤血管形成有一定理论基础。一是某些中药或其有效成分有诱生TNF作用，WF是抑制肿瘤生长的有效物质，其抗癌机理之一是能够抑制肿瘤血管形成。如云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖等均能诱生TNF。 2．7清除突变细胞 体内突变细胞因其膜表面抗原结构的改变诱导机体产生相应的抗体，进而与抗体结合形成复合物，使靶细胞死亡。肿瘤的发生与正常细胞的染色体突变有密切关系，因此应用抗突变剂降低人体细胞的突变率，对于肿瘤防治有重要意义。韩氏等观察了桂枝甘草汤、益胃汤拮抗环磷酰胺致突变的作用，以小鼠骨髓细胞微核率为指标。结果表明桂枝甘草汤组微核率明显降低，并有一定的剂量依赖性。因此，中医的虚应与染色体断裂后形成的不正常结构——微核有关。而补益抗癌类中药可能就在于对染色体的保护作用，免其受损或受损后易于修复。也有人研究表明养阴方和清解方对大鼠内脏癌变过程中的核变异、内质网脱粒等有一定防止和阻断作用，能有效阻断和抑制癌前病变的发展，进而推迟和／或减轻肝癌的发展。何氏C8)实验研究表明，许多中药多糖能减少染色体畸变、SCE和微核的发生率，可用于肿瘤的预防和治疗。如人参多糖可使CTX诱变的小鼠活体骨髓细胞SCE频率明显下降；黄芪多糖、天冬多糖等均有抗突变作用。胎盘免疫调节因子(PIF)是从健康孕妇足月分娩的胎盘中分离提取的小分子多肽物质，分子量为3800— 5000dal。近年来较多的报道表明：P1F能提高机体的免疫功能，具有良好的免疫调节和增强作用，并有抑制肿瘤抗突变作用。 2．8 对空斑形成细胞(PFC)的作用 牛氏介绍了枸杞多糖对小鼠的PFC数有双向调节作用。5mg／kg/d可使PFC数达正常免疫对照组的1．4倍，而给予255mg／kg／d时，则PFC数明显下降。与3月龄的小鼠相比，14月龄小鼠PFC数明显下降，PFC反应降低58．1％。 3存在的问题和展望 中医药抗肿瘤免疫调节作用已经得到公认，许多学者在中医药免疫调节治疗肿瘤方面做了大量的临床和实验研究，多数学者仍在进行某一水平或环节上较为终末性指标的研究或描述，如淋巴细胞增殖能力、IgT细胞数和NK细胞，主要围绕着提高细胞免疫。中医药具有多靶位、多部位的作用特点，不仅提高机体细胞免疫，而且具有提高体液免疫，提高细胞因子，诱生干扰素等作用，还可抑瘤、抗感染、改善恶液质、提高食欲等，这也有利于机体免疫功能的恢复。因此，中医药有着不可替代的优势和巨大潜力。21世纪肿瘤治疗方面，抗肿瘤药的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性靶向性药物的调节，在这方面，中药具有独特的优势。如今抗肿瘤免疫研究方面已发展到细胞、分子、基因水平，并着眼于机体各个系统间的相互作用以及相关因子的相互调节作用研究。因此，中医药需运用免疫学新技术，基础研究要深层次、多学科联合攻关，多层次、多学科地对其抗肿瘤作用机制进行具体化、客观化、定性定量地研究，以进一步揭示其奥秘。

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