中药促智作用的内分泌免疫研究进展

江 震，王立为，刘新民 (中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所北京100094) 学习记忆与胆碱系统结构和功能、自由基、信号传导和突变、致衰老物质、钙、程序性细胞死亡，NO等密切相关。随着免疫内分泌学科之间研究的不断渗透，内分泌免疫网络与学习记忆关系的重要性已引起极大重视。中药通过多靶点、多途径、多层次对机体进行整体调节发挥药效作用，中医药的整体观与现代医学的神经内分泌免疫网络调节观有异曲同工之妙，提示中药可能通过调节神经内分泌免疫网络途径实现其益智作用。中医理论对痴呆的发病机制的论述可归纳为“虚、瘀、痰、热”四个方面，治疗以补益肾精、活血理气、涤痰宣窍、清热解毒等为主要治法。本文根据中医学衰老理论，分别从补益、活血化瘀、清热解毒、涤痰开窍等方面，将兼具内分泌免疫调节和益智作用中药，就其内分泌免疫调节作用和促智功效的相关研究作一简单综述，探讨中药促智作用可能的内分泌免疫机制。 中药对学习记忆具有良好的改善作用。早在两千多年前，祖国医学就有对学习记忆障碍病症的相关论述。查阅国内外相关文献，报道具有改善实验动物学习记忆功效的中药有67余种，按中药药性分类，其中补益药34种、活血化瘀药9种、清热药8种、祛痰开窍药4种，益智药还散见于安神药、理气药，平肝息风药等。 l 补益中药 中医理论认为“心主藏神”、“肾主骨髓”、“脑为元神之府”，心之气血不足，肾之精气亏损，脑之髓海失充为导致记忆障碍的关键。补心、补肾、填精补髓的中药有很好的改善学习与记忆的作用。补益药的促智作用可能与补虚药对神经系统的兴奋作用有关，也与改善脑微循环，增加脑血流量，从而提高大脑的血氧和能量供应有关。有些补虚药能增加脑内蛋白质合成，促进大脑的发育，改善学习记忆功能。近年发现滋阴药能通过抑制HPA轴功能亢进，恢复HPA轴机能平衡而改善学习记忆功能。补益药如人参、党参、巴戟天、白术、当归、草苁蓉、独活、枸杞、何首乌、红景天、葫芦巴、黄精、黄芪、绞股蓝、毛绞股蓝、灵芝、螺旋藻、南沙参、、肉苁蓉、三七、沙棘、山药、熟地、太白洋参、西洋参、续断、云芝、夏天无、蜂花粉、核桃都有改善实验动物学习能力。 熟地：熟地黄似可通过抗氧化、上调脑M受体、钙拮抗作用及抑制下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA轴)功能亢进等多途径、多环节、多靶点发挥益智作用。快速老化模型小鼠血浆皮质酮水平升高，HPA轴功能亢进。高水平的血浆GCS具有对海马组织的专一性神经毒性，可引起海马形态退行性变化和学习记忆能力降低；还可通过增加海马细胞外兴奋性氨基酸(EAAS)的堆积，造成EAAS对海马神经细胞的兴奋性毒性，加重学习记忆功能减退。左归丸和六味地黄丸均为滋补肾阴代表方药，能明显改善快速老化模型小鼠(SAMP8)学习记忆功能，同时可显著降低其血浆皮质酮(COAT)水平，使SAMPB小鼠机能亢进的HPA轴恢复平衡。 枸杞：对去胸腺小鼠，枸杞多糖不仅改善其免疫反应，而且使升高的下丘脑单胺递质的含量、胆碱乙酰转移酶活性恢复到对照组水平。长期给予枸杞多糖(10 mg／kg腹腔注射，每周两次，连续两个月)可明显改善去胸腺小鼠被动回避反应能力及条件性回避反应能力，并使空间记忆能力的各项指标接近正常的对照水平。长期给予枸杞多糖，可延缓去胸腺小鼠的中枢学习记忆能力的衰退。 人参：人参的药理活性常因机体机能状态不同呈双向作用，能广泛的增强机体各项免疫功能，是具有“适应原”作用的典型代表药。王晓英等报道人参皂苷Rgl可明显改善臼一淀粉样肽所致学习记忆障碍。去卵巢大鼠雌激素水平明显降低，雌激素影响学习记忆功能的机制，一方面认为雌激素替代能改善成年去卵巢大鼠记忆的障碍，其可能的机制是通过抑制大鼠海马组织单胺氧化酶活性，减少单胺类 递质的降解，这可能也是雌激素改善脑功能的机制之一。陈霹等报道人参总皂苷有改善因去卵巢所致大鼠的记忆功能的障碍。 云芝：云芝多糖有着广泛的促进免疫功能，在低浓度剂有较高的活性。慢性应激或长期外源性糖皮质激素处理可选择性损伤鼠海马，使其神经细胞丢失，神经树突萎缩，突触点减少。云芝多糖在促进免疫的浓度下，0．02 mL／g腹腔注射，可明显缩短慢性应激大鼠Morris水迷宫平均训练潜伏期，大鼠在4个象限中停留时间百分比以原放置平台象限为长， 可明显提高大鼠海马SOD活性，降低MDA含量。 何首乌：首乌具有肾上腺皮质激素样作用，能使 小鼠的肾上腺显著增重并能对抗氢化可的松所致的胸腺、肾上腺萎缩，制首乌还能对抗由于强的松龙引起的胸腺萎缩作用。可见首乌的免疫调节具有双向性。采用Y一型迷宫实验发现，何首乌浸膏(12．5、25、50g／kg)能改善Aβ1—40海马内注射致大鼠AD模型的学习记忆能力，同时何首乌有抗自由基形成的作用，能减轻自由基所致的细胞膜脂损害。另有 文献报道，采用兴奋性神经毒素海人藻酸(KA)损伤基底前脑(BF)Meynert核团、内侧隔核(MS)及斜角带核(DB)，建立毁损模型组织化学方法观察乙酰胆碱能纤维的改变何首乌组海马外观形态整齐，纤维完整、浓密，可见深染的ACHe神经元，能很好的保护神经毒素的损害作用。 2 活血化瘀药促智作用与免疫内分泌的关系 外伤或脏腑功能失调、气机不畅、血行不利，或久病气血亏损，血虚无以生气，气虚无以行血，气血瘀滞，元神失养也可导致学习记忆障碍。活血化瘀类中药具有疏通血脉，祛除瘀血作用，药性较温和。味多辛、苦，主归肝、心经，人血分。善于走散通行，而有活血化瘀的作用，从而起到改善学习记忆功能。现代药理证实活血化瘀药的基本药理作用可归纳为 改善微循环、改善血液流变学和抗血栓形成，以及改善血流动力学和抗动脉粥样硬化、心肌缺血作用；而且活血化瘀药能扩张血管、加速血流、降低毛细血管通透性、改善局部组织的血液循环，减少炎性渗出和促进炎性渗出的吸收，从而抑制炎症。活血化瘀药可能通过改善血液循环和抑制中枢免疫炎症从而改善学习记忆的能力。如川芎、丹参、灯盏花素、莪术、葛根、赤芍都有改善实验动物学习能力。 三七：素有“善化瘀血，又善止血妄行”，称为"理血妙品”。采用跳台和Y迷路法检测，三七皂苷单体Rgl(25 mg／kg)能明显提高皮下注射D一半乳糖建立的衰老模型小鼠对电刺激的逃避能力，改善D—gal所致学习记忆能力下降，且能改善模型鼠脑海马组织细胞凋亡百分率。三七皂苷Rgl降低模型鼠脑组织IL—l、IL-6水平的升高。可见三七皂苷通过调节脑内免疫炎性反应达到益智的目的。 赤芍：赤芍总苷对正常大鼠下丘脑一垂体一肾上腺轴呈小剂量兴奋和大剂量抑制的剂量依赖性调节作用。同时赤芍总苷可兴奋轻度应激大鼠的下丘脑一垂体一肾上腺轴，使过高的血浆皮质酮、ACTH含量降低。采用跳台法、避暗法、水迷宫法，赤芍总苷(25、75及250 mg／kg)对化学药物(东茛菪碱、戊巴比妥钠、乙醇)所致记忆获得、巩固、再现三个过程障碍的影响，可显著延长各模型小鼠平台停留期，减少受刺激时间，对小鼠逃避潜伏期也有明显减少作用。赤芍总苷可延长小鼠自明处进入暗处的潜伏期，减少受刺激时间及错误次数。在水迷宫实验中，赤芍总苷能提高达岸成功率，缩短达岸时间，减少错误次数的作用。 丹参：素来就有“一味丹参散，功同四物汤”之说，为活血化瘀之要药。采用明暗箱被动回避法、穿梭法，丹参酮能明显改善海马注射A臼l一40蛋白模型大鼠的学习记忆能力，采用免疫组化法，海马内注射Aβl一40(20μg)14d后，海马内各亚区AChE阳性纤维面积百分比显著低于对照组；海马内诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达上调，而神经元型一氧化氮合酶(nNOS)的表达则明显降低，而丹参酮能改善上述改变。 3 涤痰开窍中药的促智作用与免疫内分泌的关系 “脑为元神之府”，头面清窍皆通于脑，脑窍开通则神明有主，神清智爽，思维敏捷；气机失调，津液输布失常，化生痰水，蒙蔽清窍；清窍滞涩即脑神受扰，清窍蒙蔽，出现呆滞、健忘等，临床报道常用石菖蒲、远志等芳香通窍之品。现代药理研究证实，此类药物对中枢神经系统有兴奋作用，可以改善脑循环，改善学习和记忆功能。 银杏：实验证实，血小板活化因子可能是鼠下丘脑一垂体一肾上腺轴和肾上腺糖皮质激素分泌的激活剂，可能是免疫系统与中枢神经免疫系统相互作用的介质。银杏内酯通过抑制血小板活化因子的作用 而影响免疫系统、内分泌系统与中枢神经系统的作 用。采用Y型迷宫法，银杏内酯A(40、10 mg／ kg)能明显增加注射N一甲基一D-5#冬氨酸NMDA损 伤NBM损伤大鼠正确反应次数，且能防止损伤后 引起的ChAT活力降低。银杏内酯能改善炎症痴呆模型的学习记忆障碍可能是作用于神经内分泌网络而发生效应的。 石菖蒲：复杂食饵性迷宫和跳台反应表明，石菖蒲对东茛菪碱造成的记忆获得障碍，亚硝酸钠造成的记忆巩固不良及乙醇引起的记忆再现缺失，均有明显改善作用，其机理可能是改善大脑去甲肾上腺素能，胆碱能神经功能和调节脑内5一轻色胺水平的功能。 远志：采用避暗法，远志皂苷(18．5、37．0及74．0 mg／kg)能明显提高(Aβ蛋白l一40片段)和鹅膏覃氨酸建立大鼠炎性痴呆模型的学习记忆能力，显著升高脑内M受体密度和增强胆碱乙酰转移酶活性，能有效地抑制脑胆碱酯酶活性。另有文献报道，远志的水提液对P物质和脂多糖(LPS)刺激鼠星形胶质细胞分泌的肿瘤坏死因子(TNF-y)和白细胞介素一l(IL—1)有明显的抑制作用，进而产生对CNS的抗炎活性。 4 清热解毒中药促智作用与内分泌免疫的关系 近年来许多研究者发现非类固醇类消炎药和清热解毒中药对老年性痴呆症产生有利的影响，并由此提出脑神经细胞淀粉样变性和内毒蕴积、热伤脑络的科学假说，从不同层次阐明老年性痴呆症的发生机制及清热解毒中药的作用。 大黄：单体化合物大黄素(archin)是一种具有雌激素样结构与功能的中药单体，大黄素单体具有保护培养的神经元抗Aβ毒性蛋白作用，减少Aβl一40诱发的细胞凋亡作用。采用跳台法，大黄水提物大、中剂量组(3．8 g／kg、O．978 g／kg)对自然衰老小鼠的学习和记忆能力，并对由东茛菪碱、亚硝酸钠和40％乙醇分别引起的小鼠记忆获得、巩固及再现障碍病理模型有较明显的改善作用。四组实验结果均表明：服用大黄水提物大、中剂量组的老年小鼠学习、记忆能力明显提高，使小鼠进入暗间的潜伏期延长，错误次数减少，动物错误反应率降低。 黄连：黄连总碱(纯度>95％)50和200 mg／kg体重，向小鼠侧脑室内注射微量0．25％ALCL3建立铝负荷动物模型，连续30 d。采用跳台法、水迷宫法，总碱高剂量组各潜伏期(S)均明显长于对照组。水迷宫法显示，两剂量组寻台时间均显著缩短。且黄连总碱高剂量组使海马和纹状体及皮质中单胺氧化酶活性明显降低。 知母：一次性脑内联合注射βAP+IPO后，模型大鼠脑内有明显的βAP斑块沉积，而模型大鼠喂服知母皂苷元ZMSl8 mg／kg60d后，能有效地减少BAP沉积的面积，同时ZMS能明显改善模型动物的学习记忆功能，并提高模型动物脑内胆碱乙酰转移酶(CHAT)活性和M受体密度。 5 其他类 综上所述，中药改善学习记忆功能障碍与中药调节免疫内分泌存在着相关性。不难发现，补益类中药往往都能增强免疫力，对神经系统有兴奋作用；活血化瘀药似通过改善血液循环和抑制中枢免疫炎症从而改善学习记忆的能力；祛痰开窍药对中枢神经系统有兴奋作用，可以改善脑循环，增强免疫功能改善学习和记忆功能。清热解毒类中药往往有抗炎抑制免疫系统的作用，从而抑制中枢炎症。

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