姜桂pH依赖型梯度释药胶囊的研究

吕竹芬 ，冯毅凡 ，黄 郁 ，蔡建聪 ，申 楼 ，郭晓玲 ，孟 青 ，谢清春 (1．广东药学院药物研究所，广东广州 510240； 2．深圳市东方泰格生物医药有限公司，广东广州 518000) 姜桂胶囊由高良姜和肉桂等中药组成，有温通血脉，通行气血的功效，主治心胸刺痛，即心绞痛及心肌缺血等症。制剂采用肉桂和高良姜的C02提取物制备，提取物中主要是脂溶性成分，疏水性强，我们用B．环糊精包合固化提高其亲水性后制成微丸，依据人体胃肠道自然生理条件，用可在不同pH条件下溶解的包衣材料，制备3种包衣微丸，分别在胃内、十二指肠和空回肠部释药，3种微丸按等比例装入胶囊，从而可使整个方剂在推荐的给药间隔内于不同时间分步完整释放，保证了在缓释过程中方剂的完整性．遵循了中医用药的整体观，符合中医用药的基本理论。 为考察姜桂胶囊的体外释药行为，本研究以高良姜的主要成分二苯基庚烷A和肉桂主要成分桂皮醛为测定指标，对其进行了体外释放度研究，以考察复方中药的各成分在缓释的同时是否达到同步释放。 1试剂与仪器 姜桂微丸(自制)，甲基丙烯酸树脂(EudragitLl00-55，Eud-ragitLl00，ROhm GmbH，Pharma Polymers)，Methocel E5(上海卡乐康包衣技术有限公司)；柠檬酸三乙脂[高尚美(广州)精细化工有限公司]。 STREA一1型流化床(NIRO-AEROMATIC)；ZBS-6C智能型崩解试验仪(天津大学无线电厂)；HP5891气相色谱仪(美国惠普公司)，Waters515高效液相色谱仪(美国Waters公司)，TDL一60B低速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)，KQ．100超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)，WH-3微型旋涡混合器(上海沪西分析仪器厂)。 2方法与结果 2．1 包衣微丸的制备 2．1．1 胃溶(pHl)包衣微丸的制备把Methocel E5先用适量水溶解后加入柠檬酸三乙酯，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸(16—24目)加入流化床包衣机的流化室内，喷人包衣液，至包衣增重5％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。 2．1．2 肠溶(pH5．5)薄膜包衣工艺把EudragitL100-55先用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯(用量为EudragitLl00-55的30％)，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸(16-24目)加人流化床包衣机的流化室内，喷人包衣液，至包衣增重15％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。 2．1．3 肠溶(pH 6．8)薄膜包衣工艺把EudragitL100用适量乙醇溶解后加入柠檬酸三乙酯(用量为EudragitLl00的30％)，再充分搅拌，用水稀释至足量。将适量小丸(16—24目)加入流化床包衣机的流化室内，喷人包衣液，至包衣增重20％，包衣完成后取出包衣小丸，即得。 2．2 胶囊的制备将上述3种包衣微丸按等比例混匀后装入胶囊，即得。 2．3 释放度测定按《中国药典》(2000年版Ⅱ部)附录XC溶出度测定法第1法装置，将溶出杯密闭，温度(37．0±0．5)一(：，转速100 r．min-1，释放介质900 m1。依次在pH 1．O，pH 5．5和pH6．8分别实验2、l和3h，并分别于设定时间取样5．O ml(同时补加5．0 ml同温介质)经O．45真Lm的微孔滤膜滤过，作为样品溶液。 2．3．1 桂皮醛的释放度测定精密吸取样品溶液，精密加入内标物正十一烷，涡旋混匀5 min，5 000 r-min-1离心10 min，吸取上清液]山进样，进行GC测定。以样品中实际含量为100％，计算桂皮醛的累积释放度。结果见表1。 2．4 桂皮醛和二苯基庚烷释放的相关性采用美国FDA推荐的相似因子(f2)法评价本制剂中两者主要成分释放度的相似性。如果50≤f2≤100时两种制剂释放度相似f2的计算公式如下： f2=50x1 g[1+Q／n]x100] 其中Q：n∑(YRt-Yn)2为试验制剂与参比制剂的评价释放度的方差和。n为释放度试验的取样次数。 在模拟人体胃肠道pH值变化条件下3批姜桂pH依赖型梯度释药胶囊中桂皮醛与二苯基庚烷的释放度的f2值分别为72．1，69．3和73．9，二者在模拟人体胃肠道pH值变化条件下释放度相似。结果见表3。 3 讨论 对于复方中药，由于其化学成分复杂、理化性质各异，若应用一般的缓释释药系统，其中成分不可能都按同样的速度释放，违背中医用药理论，达不到理想效果。pH依赖型缓释系统是当服用药物后，随着胃肠道内pH的逐渐增大，药物可在不同部位、不同时间随之同步释放并吸收，从而发挥其综合治疗作用，保持中药治疗特色，达到复方中药君臣佐使相互协同、相辅相成的目的。

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