中药微丸的研究进展

姜玲 ，罗兴洪 ，姜燕 ，吴德康 (1．南京中医药大学药学院，江苏南京210029；2．江苏先声药物研究有限公司，江苏南京210042； 3．张家港市百禾医药连锁有限公司，江苏张家港215600) 微丸是指直径小于2.5 mm的各类丸剂，具有以下特点：①外形美观，流动性好；②含药量大，且服用剂量小；⑧能根据临床需要制成缓释、控释制剂：④释药稳定；⑤生物利用度高；⑥局部刺激性小。微丸分为速释微丸、缓释微丸和控释微丸．速释微丸可使药物迅速崩解和溶出，如速释硝苯地平微丸。目前研究的重点是缓释微丸，它以长效为目的，根据不同的治疗需要，可制成不同释药速率的控释微丸，如灯盏花素缓释微丸。缓释、控释微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，由于其体积小，不受胃排空或食物的影响，易通过幽门进入十二指肠，同时又具有吸收率高、吸收模式均一、服用次数少、可以和流质一起服用等优点。 1 微丸的形成机理 微丸的形成机理分为成核、聚结、层结和磨蚀转移4个过程。成核过程是将液体加入药粉中形成丸核，丸核的数量随着不断加入的固体粉末和粘合剂的增加而增多，该过程靠液桥作用完成。聚结过程是丸核随机碰撞形成较大粒子的过程，该过程主要通过液滴状态丸核的结合作用完成，只有表面稍带过量水分的核才能发生有效碰撞。层结过程是在成核体系中加入原粉使核成长的过程。磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中，物质从一个丸芯表面剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程，随时间延长，磨蚀转移变化逐渐变小。微丸就是这4个过程相互渗透、相互作用的结果。 微丸在成型过程中不断地滚动、碰撞、摩擦、旋转，受到揉捏、挤压等机械作用力，因此，必须具备足够的机械强度以维持外形。微丸的机械强度与溶出度、生物利用度有密切关系，缺乏机械强度的微丸极易松散，机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低。要得到适宜硬度的微丸，辅料的选择至关重要，粘合剂的种类、浓度、包衣材料的性质、辅料的配比等等均应考虑。 2微丸的辅料 制备微丸丸芯的辅料主要是稀释剂和粘合剂，通常以淀粉、糊精单独或按一定比例制成。阿司匹林肠溶微丸即如此。中药浸膏可兼做粘合剂。有些微丸采用空白丸芯，将药物包裹于丸芯表面。大多数微丸需要进行薄膜包衣，通过膜的厚度或微丸增重的方法来控制其溶出速率，达到缓控释目的。一般由成膜材料、增塑剂组成，有的还需加入一定量的致孔剂、润滑剂和表面活性剂。 2．1 蜡质及不溶性骨架材料 这类辅料主要有乙基纤维素(EC)，聚氯乙烯(PVC)，聚丙烯聚硅氧烷等．蜡类有蜂蜡、蓖麻蜡、氢化植物油、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油一(二、三)硬脂酸蜡和十八醇等。Zhou等对以蜂蜡、淀粉、麦芽糊精为骨架的微丸进行了研究，发现蜡和淀粉的种类和浓度影响药物的释放。 2．2 熔融粘合剂 主要用于熔融法制粒，这类粘合剂有蜡类、聚乙二醇 (PEG)、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。 2．3 薄膜材料 2．3．1 肠溶衣材料 主要有虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素 (CAP)、丙烯酸树脂(Eudragit)等。CAP在pH大于6时溶解。 Eudragit应用较为广泛，它可分为E、L、S、RL、RS、E30D、 L30D等类型，E型在pH值小于1的介质中溶解：L型和S型分别在pH6和pH7以上的介质中溶解：E30D型在酸碱中均不溶解，但具有渗透性：L30D型在pH6以上的小肠液中溶解。国内产品I、II、III号丙烯酸树脂分别与国外产品Eudragit L30D、 L、S相当。如张氏等用混合丙烯酸树脂(II+III号)包衣而成的红霉素肠溶微丸，其肠溶效果较为理想。 2．3．2 水溶性材料 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等。 2．3．3 不溶于水的材料 EC、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素、聚丙烯酸树脂、低或高密度聚乙烯、聚丙烯等。如陈氏等采用EC作为扑热息痛控释微丸的膜材料。 2．3．4 水分散体薄膜包衣材料 常用有聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素伪乳胶、乙酸苯二甲酸纤维素胶乳、聚苯二甲酸醋酸乙烯脂(PVAP)水分散体、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素水分散体(HPMCAS)等。如Dyer等研究了水分散体包衣材料对布洛芬释药速率的影响，发现这些水分散体可延缓药物释放。 2．4 增塑剂 增塑剂是微丸薄膜包衣材料中不可缺少的一个组成成分，用以提高成膜性能。 2．4．1 水溶性增塑剂 丙二醇、甘油、PEG等。 2．4．2 非水溶性增塑剂 甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、油酸等。 2．5 致孔剂 以不溶于水或水溶性极小的高分子材料为成膜剂的微丸时，如药物的释放过于缓慢，为促进药物迅速释出达到具有治疗作用的血药浓度，常在包衣溶液中添加致孔剂。主要有亲水性液状载体(甘油、PEG200)、电解质(NaCl、KCt、Na2S04等)、糖类(乳糖、果糖、蔗糖、甘露糖)、表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等)、高分子(PEG、PVP)、微晶纤维素、少量亲水凝胶[HPMC(3或5CPS)、CMC、西黄芪胶]、成泡剂(碳酸盐、碳酸氢盐等)。 3微丸的制备技术 3．1 包衣锅滚制法 此法是比较传统的制备方法。利用干粉包敷法制造微丸，将预制好的母丸作离心运转，使母丸均匀滚动，喷入润湿剂润湿母丸，滚动母丸的内聚力和结合力使粉料包敷上母丸，丸径增大，反复多次，直至微丸粒径达到要求。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得。 3．2 离心造粒法 将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核的粒子流，将药物与辅料的混合物投入离心床内，启动鼓风及旋转盘后，使物料在床内形成环形的螺旋状流化态。通过雾化器喷入润湿剂，同时定量撒入干粉，达到所需粒径即可。 常用设备为BZJ型离心包衣造粒机。物料在床内受到浮力、离心力、自身重力的作用，呈环形绳股状态，成丸真球度高，表面致密；若形成环状螺旋流，则球丸可产生自转．润湿剂雾粒到达颗粒表面的距离短，附着力较强。由通过窄缝的热空气干燥，风量较小，干燥强度较低，不致使雾粒过早干燥；用粉末制丸时有粉尘飞扬。如用BZJ-360M型包衣造粒机研制海洋胃药微丸。 3．3 挤出滚圆法 将含有粘合剂的丸芯辅料置于制粒机中，加水制软材，挤压通过网孔形成长度与直径大体相等的圆柱条状，在高速旋转的转盘中，使物料沿壁做环状螺旋运动，形成真球度较高的球丸控制进风温度进行干燥。 挤出滚圆制粒法是国外广泛应用的微丸制备方法．此法具有制粒效率高、颗粒分布带窄、圆整度高、颗粒表面光滑等优点。如用挤出滚圆制粒法制备纳米中药石莲花与燕子掌微丸，具有产率高、物理性能优良等特点。 3．4流化床喷涂法 又称空气悬浮包埋法、Wurster法。该设备由空气压缩系统、动力加热系统、喷雾系统及控制系统组成。使粉粒在床体中央的圆形导向筒内由气流加速上升，形成喷泉式的流态化，同时同向喷入包衣液雾滴。粉粒离开导向筒进入扩展室后风速急剧下降，落入床体与导向筒之间的环隙区域，重复循环过程。其特点是物料高度分散一一物料在导向筒内处于气流输送状态，分散性好，伴随衣膜的喷涂，不易产生粘连；底喷一一雾粒与物料同向运行，到达物料的距离较短，水分不易快速蒸发，可与物料产生良好的附着；大风量对流一一使物料形成喷泉式流态化，并可产生自转，使其表面任一角度与雾粒接触机会均等，有利于涂膜层分布均匀；同时进行干燥，蒸发强度高，适合主药以溶液或混悬液方式喷涂在微丸表面。喷涂作业时增重比小，辅料耗用少，生产成本低。如采用流化床制粒法制备半夏泻心汤中药浸膏微丸。 3．5 沸腾床制粒法 沸腾床分间歇式和连续式两种，生产中多采用间歇式。制粒时，将药物粉末及辅料加到流动床内，送入一定温度的气流，先使药物辅料在沸腾床内悬浮混合，然后开始喷粘合剂。当颗粒大小达到要求标准时，停止喷雾，形成的颗粒直接在原来的沸腾床内干燥．如chong—kook kim等””通过在液体介质中高速搅拌颗粒的方法制备维生素C微丸。微丸的成球性好，粒度分布比较集中。 4微丸的释药机理 4．1 蜡质、不溶性高分子骨架微丸 这类微丸通常以蜡类、脂肪类及不溶性高分子骨架，水分不易渗入丸芯，药物的释放主要是外表面的磨蚀一分散一溶出过程，影响释药速度的主要因素有药物溶解度、微丸的孔隙率及孔径等。因为难溶性药物释药太慢，故较适用于水溶性药物。 4．2 含致孔剂的包衣膜微丸 通常将药物制成丸芯，再用含致孔剂的包衣液进行包衣。致孔剂附着于衣膜中，当衣膜与胃肠液接触时，致孔剂溶于水，骨架不溶，形成许多微孔，水分渗入片芯，形成药物饱和溶液，从而达到近似零级释药过程。故可通过控制小丸半径、衣层厚度及致孔剂含量来调节微丸的释药速度。释药后期，随药物不断减少，药物达不到饱和，释药速度随浓度变化而呈一级释药。 4．3树脂型微丸 利用药物交换到树脂上，经聚合物包衣成微丸。口服后胃肠道离子可将药物从树脂上置换下来而发挥其缓慢作用。陈氏等以磺酸型离子交换树脂为骨架，以苯丙醇胺缓释树脂，并考察了树脂粒径、衣膜厚度、聚合物粘度及介质离子强度、μH值对溶出度的影响。 4．4 脉冲释药微丸 脉冲释药系统以定时控制方式在胃肠道特定部位(如胃、小肠上端)释药，其释药方式符合人体昼夜节律变化，是近期药物制剂研究的一个新领域。脉冲释药微丸亦称控爆裂系统，这种微丸从内到外分为4层：丸芯一药物层一膨胀层一水不溶性聚合物外层衣膜。水分通过外层衣膜向系统内渗透并与膨胀层接触，当水化膨胀层的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，衣膜便开始破裂，从而使药物释放，可以通过改变外层衣膜厚度来控制时滞．陈氏等将法莫替丁速释微丸与脉冲控释微丸按一定比例混合，装于硬胶囊壳中制成法莫替丁脉冲控释胶囊剂，使药物体内有2个释药峰，在每天口服1次的情况下也能有效地抑制晚间胃酸分泌。 近年来微丸的研究越来越多，同时也愈来愈显示其在药剂中的重要性。它不仅作为独立的剂型用于临床，也可作为胶囊剂、片剂、颗粒剂的半成品原粒，目前还进一步开发了脉冲式控释微丸及胶囊，对许多有较强昼夜节律性的常见病尤为适宜。微丸有着普通制剂难以比拟的优越性而倍受瞩目，同时也应看到，辅料的品种、规格不全，生产机械设备的相对滞后给微丸的研究、生产带来困难。可以预见，随着科技的进步，各种高新技术的涌现，微丸在未来的医药领域中必将有更加广阔的应用前景。

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