改善认知功能的植物化学成分研究进展

房恒通 蒋与刚 膳食营养与食物成分在脑保健中的作用业已明确．随着营养科学研究的进展，营养素在脑发育、脑功能以及心理行为中的生物学作用正逐渐被揭示，同时植物化学物及植物提取物等非营养素成分对脑功能的影响也成为营养学研究的新目标。流行病学资料、动物实验及人体研究均证实，植物化学物以及某些植物提取物在促进脑发育，维持脑功能方面均具有积极作用。下面对重要植物活性成分的 神经保护作用及其机制的研究进展做一综述。 1 植物多酚 植物多酚是所有酚类衍生物的总称，主要包括酚酸(如羟基肉桂酸)和黄酮类。多酚类物质的主要膳食来源是水果、蔬菜以及植物性饮料。流行病学资料显示，如果食用大量水果和蔬菜，患阿尔茨海默病(AD)等年龄相关疾病的危险性降低。人体干预试验结果表明，膳食中补充富含抗氧化物的水果或蔬菜提取物能降低机体衰老过程中对氧化 应激的易感性，改善运动及认知行为功能． 1．1 黄酮类：体外实验表明，黄酮类物质能增加γ一 谷氨酰半胱氨酸合成酶的表达，而使细胞内主要的内源性抗氧化物即谷胱甘肽的含量增加。由于谷胱甘肽在转录因子及信号转导相关酶的氧化还原调节中具有重要作用，因此黄酮类物质可能通过调节谷胱甘肽合成进而影响细胞进程，延缓细胞衰老。 阿尔茨海默病患者脑内老年斑形成的物质基础是β-淀粉样蛋白，它可生成活性氧中间产物(ROI)，增加H202、NO等活性氧含量，对海马神经元具有毒性、促凋亡作用。白藜芦醇能改善e．淀粉样蛋白诱导的细胞毒性、促凋亡作用及细胞内ROI蓄积，对神经细胞具有保护作用”。 1．2 酚酸：大量研究表明，体内多种毒性反应均可导致帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病过程中神经元死亡。这些毒性反应包括炎症、谷氨酸能神经毒性、Fc及NO过量，内源性抗氧化物缺失、营养因子表达降低、凋亡前体蛋白表达等。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶提取物的主要成分。EGCG可激活一系列细胞反应(螯合铁、调节钙平衡、清除自由基、激活细胞信号通路、调节线粒体功能)对神经元具有保护作用。EGCG还可通过d一分泌酶途径促进淀粉样前体蛋白代谢，减少阿尔茨海默病p．淀粉样蛋白纤维缠结的形成。多胺在脑水肿及兴奋性神经毒导致神经元损伤的发生过程中具有重要作用，暂时性全脑缺血后注射表没食子儿茶素可抑制大脑皮质和海马内多胺增加，而保护神经元。 2 皂苷 研究发现，中药三七具有扩张血管、延缓衰老、抗氧化、改善脑循环、抗脑缺血和易化记忆过程等作用。三七总皂苷能显著改善大鼠大脑中动脉阻 塞(MCAO)后缺血引起的神经功能障碍，增加局 部血流量，缩小脑梗死面积，明显增强SOD活性，降低丙二醛(MDA)含量。并且，通过显著降低血与脑组织中Ca2+、钙调素(CAM)的含量，减轻神经细胞内钙超载及Ca2+一CAM复合物形成对颅脑的继发性脑损害。三七皂苷Rbl能改善缺血神经的 传导功能，减轻运动功能障碍. 人参皂苷Rgl和Rbl可通过抑制高浓度谷氨酸介导的细胞内钙超载作用，清除自由基，提高免疫功能，从而显著延长培养海马神经细胞的存活时间．研究表明，人参皂苷Rgl可改善记忆全过程，而Rbl可易化记忆获得和记忆再现过程。 3植物雌激素 植物雌激素是可与哺乳动物体内雌激素受体结合并发挥类似于内源性雌激素作用的植物成分。异黄酮和木脂素在结构上是多酚类物质，但也属于植物雌激素。 异黄酮是非类固醇类雌激素，含有大豆黄酮和染料木黄酮，它们具有微弱雌激素受体激动剂功能。实验表明，异黄酮在大脑中具有雌激素样作用，可直接或间接通过受体影响基因组，进而影响细胞存活、生长、神经元可塑性，最终改善认知功能。异黄酮可以增加额叶皮质和海马部位胆碱乙酰基转移酶和神经营养因子mRNA含量，而增加乙酰胆碱含量，维持神经细胞的正常功能。人体试验发现，绝经妇女每天摄入含60 mg异黄酮的大豆饮食，12 周后其认知功能明显改善，表现为长期情节回忆好，持续注意力集中，精神适应性强，规定任务完成好．异黄酮与海马、额叶皮质内雌激素受体B的相互作用是可能机制之一。 神经细胞功能的正常发挥有赖于其细胞内钙离子的稳态，细胞内钙离子稳态失调将导致细胞死亡。毒胡萝卜素为内质网Ca2+-ATPase抑制剂，可使细胞内钙缺失而诱导神经元凋亡。Linford等报善毒胡萝卜素诱导的神经元凋亡，表现为凋亡神经元及含有活性caspase-3的神经元数目减少． 4 硫化物 硫化物包括所有存在于大蒜和其他球根状柱物中的有机硫化物。大蒜素(allicin)为百合科葱属草本植物大蒜的鳞茎提取物，大蒜素对防治脑缺血及缺血一再灌注脑损伤具有重要作用。临床研究表明，注射大蒜素后可使脑梗死患者患侧脑血流量和血流速度明显增加，患者血清中MDA含量明显下降。研究表明，软脑膜表面给予大蒜素可使软脑膜微动脉扩张，改善缺血一再灌注所致的大鼠微循环障碍，从而增加脑血流，促进脑缺血后神经功能的恢复，而且在全脑缺血前给予大蒜素还可降低动物的中风指数。大蒜素可抑制高钾、谷氨酸增加等诱导的细胞内Ca2+超载，因而减轻钙超载介导的细胞损伤，改善局灶及全脑缺血导致的神经功能障碍。 5 生物碱 生物碱是一类含氮碱性有机化合物，多数为杂环结构．石杉碱甲是高选择性胆碱酯酶抑制剂，可提高脑内乙酰胆碱(Ach)水平。人体试验表明，双氢麦角碱可改善脑卒中后的认知功能障碍，促进脑卒中患者神经功能恢复，使简易智能量表 (MMSE)得分增加．毒蕈碱型胆碱能受体激动剂一一槟榔碱、盐酸小檗碱可引起血管内皮依赖性扩张，改善脑部微循环，增加大脑供氧，改善脑功能。 钩藤总碱能舒张血管，拮抗谷氨酸引起的神经细胞损害和抗氧自由基损害等作用，延长断头小鼠张口喘气时间，减少大脑缺血一再灌注后细胞的凋亡．Y型电迷宫及Morris水迷宫行为学检测结果表明，夏天无总生物碱对学习记忆障碍大鼠有显著改善作用，同时明显抑制学习记忆障碍大鼠海马的乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，使大脑皮质Ach含量增加。 6 银杏叶和蓝莓提取物 银杏叶提取物(EGB)主要活性物质有黄酮类、萜类、有机酸、原花色素。 在评价中枢胆碱能神经功能活动时，Ache功能正常被认为是中枢胆碱能神经元完好的标志。多发性脑梗死痴呆(MID)大鼠的海马和皮质区Ache活性明显降低，胆碱能神经功能受损。Morris水迷宫行为测试结果表明，复方银杏滴丸(主要含有银杏提取物和人参皂苷)明显缩短大鼠逃避潜伏期和首次穿越平台的时间，恢复两脑区已降低的Ache活性，保护脑组织，提高MID大鼠学习记忆能力。 EGB可以降低脑缺血大鼠异常升高的纤维蛋白原含量和红细胞压积，维持红细胞的正常变形性，保持正常的血液循环状态而改善脑部供血供氧，改善脑功能。EGB可抑制脑缺血诱发的谷氨酸毒性和自由基反应，修复脑缺血引起的氨基酸代谢及抗氧化防御系统功能失调，对缺血脑组织有保护作用。EGB还能增强青年和老年大鼠的记忆保留，改善小鼠短时记忆，同时增强老龄前期小鼠的学习记忆能力，对东茛菪碱、亚硝酸钠造成的记忆获得及巩固障碍有不同程度的改善作用。EGB可保护海马神经元免受p一淀粉样蛋白诱导的神经毒性及氧化应激损伤，提高曝露于NO环境的海马细胞生存率，其作用机制可能与多酚类物质的抗氧化作用以及阻断NO诱导的蛋白激酶C通路有关。 机体衰老过程中，神经递质受体敏感性的改变会导致运动功能及认知功能的改变。Morris水迷宫实验发现，在19月龄F344大鼠饮食中分别添加蓝莓、菠菜、草莓提取物，可逆转其认知缺陷，蓝莓提取物组还可改善运动功能．4月龄APP／PSl转基因小鼠补充蓝莓提取物8个月后，与未补充蓝莓的APP／PSl转基因小鼠比较，其Y迷宫测试进入错误端的次数显著减少，学习记忆成绩明显提高，但其脑内．淀粉样蛋白含量没有显著变化。补充蓝莓组小鼠细胞外信号调节激酶(ERK)和鞘磷脂特异性磷脂酶C活性增强，表明p．淀粉样蛋白含量未降低与Y迷宫测试学习记忆成绩提高的不一致可能与信号通路改变有关。 为阐明蓝莓改善老龄大鼠认知功能的机制， Casadesus等用蓝莓补充膳食饲养19月龄F344老龄大鼠8周进行行为功能测试，此后连续4天注射给予溴代脱氧尿苷(BrdU)，以免疫组化法检测新生细胞基因组内BrdU的表达，并对新生的神经元进行定量分析。结果表明，膳食中补充蓝莓的大鼠记忆错误次数减少，认知功能提高，齿状回BrdU阳性神经元数量明显增加。同时ERK、胰岛素样生长因子1(IGF一1)及其受体在某些部位表达明显增加，表明给予蓝莓可促进神经元生成，增强神经营养因子IGF．1及其受体的表达，激活MAP激酶信号转导级联反应，从而提高海马的可塑性及认知功能。 7 结语 对于脑功能减退等慢性疾病，预防是更好的策略。因此，研发含有生物活性成分的功能性食物，在预防慢性病方面有广阔的应用前景．目前已经观察到，多种植物化学成分在预防和治疗神经退行性疾病和脑功能障碍方面的效用，但其作用机制尚未阐明．另外，纯化的植物化学物与含活性成分的植物是否具有相同的健康促进作用尚有待证实。因此，进一步确定植物主要有效成分，阐明其作用机制，鉴定纯化成分的作用，是开发具有神经保护作用植物成分的重要途径。

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