肾上腺受体分子药理学研究获新进展

本报北京讯记者白毅报道近日，北京大学第三医院血管医学研究所中国科学院院士韩启德和该所张幼怡教授领导的实验室对肾上腺素受体的分子药理学研究取得可喜成果：发现一种金属蛋白酶Tolloid能与CqA-AR直接结合并改变其生物学功能。他们的研究论文《哺乳动物了olloid改变C~IA--AR的细胞定位、内陷及其信号》发表于今年7月出版的国际药理学权威学术刊物(分子药理学》上。 据张幼怡教授介绍，交感儿茶酚胺系统通过肾上腺素受体(AR)对心血管生理活动进行精细、准确的调节。AR是一类膜表面糖蛋白，属G蛋白偶联受体超家族，可分为α1、α2、β三型，每一型至少又可分为三种亚型。它们的内源性激动剂为去甲肾上腺素和肾上腺素，分別由交感神经末梢及肾上腺體质释放。各亚型受体在心血管系统具有广泛的分布，这些受体或与其相连的胞内效应器的改变可以导致某些心血管疾病的发生，如高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭等。其中，α，-AR各亚型的作用曰益受到重视。 该实验室近20年来一直致力于研究多种亚型肾上腺素受体在心血管共存的生理与病理意义。在国家科技部“973'’计划、国家自然科学基金等的资助下，最近，他们采用酵母双杂交的方法，发现金属蛋白酶了olloid的CUB5区域能与OqA-AR结合，并确定了两者结合的区域。随后，他们通过多种实验方法证实了在人胚肾细胞中了olloid蛋白质与oqA-AR的直接结合。Tolloid蛋白质在细胞中的表达可以改变cqA-AR在细胞内的分布状况，使得 受体在细胞膜上分布减少，激动剂介导的受体内陷也因而延迟，而受体引起的细胞内钙离子浓度升高加速。 关于金属蛋白酶了olloid的生物学性质和功能目前报道得很少，他们的研究首次报告了Tolloid在分泌出细胞之前的生物功能，为揭示肾上腺素受体的调控机制、丰富受体理论做出了积极贡献，并对揭示某些心血管疾病的发病与肾上腺素受体的内在关系和寻找新的受体药物靶点具有重要意义. 本报讯曰前，美国食品药品管理局(FDA)发布了关于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的公共卫生忠告。忠告称，与那些母体未曾使用过任何抗高血压药的婴儿相比，在母体妊娠头3个月暴露于ACEI下的婴儿，有出生缺陷的风险升高。 早期研究已发现，ACEI在妊娠后6个月可能影响胎儿发育。所有ACEI类药品说明书都强调怀孕妇女在妊娠后6个月应尽可能避免胎儿暴露于ACEI下，否则可能造成胎儿发育异常，尤其是肾及相关组织结构的发育异常。因此，现有A．CEI类药品说明书在开头部分都包含了一个黑框警告．警告药品可能对妊娠后6个月的胎儿造成伤害。 在妊娠用药分级目录中，后6个月使用ACEI被列入目录D。头3个月使用ACEI被列入目录C。目录D是指对妊娠妇女的研究表明，药品与胎儿的某些风险相关，但一些患者用药的效益可能大于风险。目录C是指可能存在妊娠风险，但没有被人体科学研究(指对妊娠妇女的研究)所证实(动 物实验则表明存在妊娠风险，或未进行过相关动物 实验)。 FDA还不打算因此项观察性研究而改变ACEI在妊娠用药分级目录中的级别。FDA将与卫生保健质量与研究所-起对其他相关的数据进行审查，以帮助确定这类药品在妊娠头3个月使用的风险级別。 FDA列出的ACEI包括：贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利。 (盛文编译)

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