中药防治脂肪肝实验研究进展

苏 菁，徐宗佩 (天津中医学院，天津 300193) 脂肪肝是遗传一环境一代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征。中医根据其临床表现大多归属于“积证""痞满""胁痛”等病证范围。大多数学者认为本病的病因为过食肥甘厚味、恣意饮酒，病机的关键为痰、湿、淤、积，其产生主要责之于肝脾两脏。近年来，由于生活水平提高、饮食结构变化、运动量减少，我国脂肪肝的发病率逐年升高，已占到平均人口的10％。因此防治脂肪肝的发生与发展具有重要意义。目前，现代医学尚缺乏针对脂肪肝的理想药物。从20世纪90年代初起，中医药治疗脂肪肝有了较多的实验研究报道，展示了良好的临床应用前景，现综述如下。 1单味中药抗脂肪肝的实验研究 1．1 柴胡可以对抗75％蛋黄乳液和四氧嘧啶诱发昆明小鼠血脂升高，降低小鼠血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇的实验性升高，作用程度和已知的降脂药物相当。此外，柴胡中的有效成分柴胡皂苷还可以抑制贮脂细胞(FSC)激活，从而抑制FSC的增殖进而直接或间接抑制FSC合成细胞外基质的能力。而且柴胡皂苷还可以有效地稳定肝细胞膜系统，中和可溶性细胞因子对肝细胞增殖的抑制效应，防止肝细胞损伤。 l．2决明子何菊英等采用体外大鼠肝细胞培养，以Folin一酚试剂法测定肝细胞蛋白质含量，并以液体闪烁计数法测定肝细胞中合成C．胆固醇的量。结果表明决明子对C一胆固醇的合成有一定的抑制作用。其降胆固醇的主要途径不是抑制胆固醇的合成，而可能是通过下列两条途径来提高胆固醇的代谢，从而降低血清胆固醇浓度：(l)促进肝细胞中胆固醇转化成胆汁酸；(2)提高肝细胞中低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体的活性，促进LDL与LDL受体相结合，从而促进LDL的消除。 1．3 泽泻泽泻经甲醇、苯和丙酮提取的组分T对各种原因引起的动物脂肪肝均有良好的治疗效应，对低蛋白饮食、乙硫氨酸所致脂肪肝均有不同程度的抑制作用，对CCl4所致急性肝损害亦显示保护作用，能抑制肝内脂肪堆积，并改善肝功能。亦发现泽泻对高脂饲料引起的大鼠脂肪肝有明显抑制作用。 1．4 山楂李贵海等采用75％蛋黄乳和400 mgkgTriton-WR1339腹腔注射复制的小鼠高脂血症模型，分别给予从山楂中分离得到的主要成分金丝桃苷50，15 mgkg和熊果酸80，40 mg/ks，利用酶反应终点法测定小鼠血清总TC、TG、HDL，结果表明两种成分均能显著降低小鼠血清7C和升高HDL／TC的比值，其作用与其升高HDL百分比值和超氧化物歧化酶(SOD)活性有关。蔡蕾等研究发现山楂可降低高脂饲料喂养大鼠的TC，显著升高大鼠肝细胞SOD水平，降低其MDA水平，并且能上调肝脏LDL受体的基因转录和蛋白表达。 l．5 何首鸟含有丰富的卵磷脂，可以保护肝细胞，有效降低脂肪肝疾病的患病率。同时何首乌增加肝糖元的作用也有利于对肝脏的保护。宋士军等发现何首乌明显降低高脂大鼠血清甘油三酯和胆固醇水平，这与以往的研究结果一致。但对腹腔注射蛋黄液小鼠的血清甘油三酯和胆固醇均无明显降低作用。因为腹腔注射蛋黄液可使TG和Ch不经过消化道的消化吸收过程，而直接吸收。故他们认为实验剂量的何首乌不能对抗未经消化道而直接吸收的血TG和Ch。 1．6 枸杞子不同剂量的枸杞子液均可使肝内了C、TG含量下降，存在明显的量效关系。枸杞子液降低肝内脂质作用是多方面的，其中加速肝内脂质转运、抑制肝内脂质合成从而降低肝内脂质含量，可能是其改善肝内脂质代谢的主要途径。从枸杞子液对于肝内脂质的影响作用、以及高剂量枸杞子液降低肝内脂质作用明显优于烟酸肌醇脂来看，枸杞子液对脂肪肝病的治疗作用应予以重视。 1．7 丹参王俊萍等观察丹参对酒精性肝损伤的防治效果，结果表明丹参能增加肝脏线粒体内还原型谷胱甘肽(GSH)水平，降低血清ALT水平，光镜及电镜均显示肝脏脂肪变性和坏死等病理改变明显减轻，肝细胞核膜、内质网、线粒体等结构基本正常。提示丹参对酒精性肝损伤起到良好的保护作用，其机制可能是：(1)丹参能降低自由基的产生，抑制GSH的消耗，增强体内抗氧化防御能力；(2)丹参能很好地保护肝细胞膜系统，提高其稳定性。 1．8 姜黄沃兴德等研究发现姜黄能显著地降低高脂饲料喂养小鼠的血清和肝脏的胆固醇及甘油三酯含量，尤以降低甘油三酯作用更显著，同时伴有血糖浓度增高。据此推测姜黄可能通过增加脂肪向糖的转化，并部分地抑制胆固醇的合成而发挥降血脂作用。 以上中药是国内研究较多的，此外还有大量的中药正处在实验研究的初级阶段，例如黄芩、大黄、绞股蓝等的调血脂研究；人参、郁金、赤芍、三七等的抗氧化作用，这些药物都具有防治脂肪肝的作用。 2 中药复方抗脂肪肝的实验研究 近年来，中医药工作者在对各种因素导致的脂肪肝的实验研究方面也作了一些有益的探索。 2．1 对酒精性损害造成的脂肪肝的实验研究《伤寒论》的经典名方茵陈蒿汤能改善大鼠酒精性脂肪肝肝功能，降低血清ALT和AS7活性，降低肝细胞MDA含量，提高SOD活性和GSH贮量，其作用机制是通过抑制脂质过氧化反应，减轻自由基损伤，从而保护肝细胞，提高肝细胞对酒精及脂肪分解和排泄能力；同时调节血脂成分和含量，从而减轻乙醇损伤和减少脂肪沉积。山本雅幸等报道，以TGF-β1诱导McA-RH8994细胞株凋亡模型筛选的120种方药中，以茵陈蒿汤抑制肝细胞凋亡的活性最强，且有明显的量效关系. 戴宁等研究表明大鼠酒精性脂肪肝肝脏CYPIIE．mRNA和蛋白在腺泡3区的表达增强并向2区弥散，同时伴随着脂质过氧化反应终产物MDA的升高和抗氧化剂SOD，GSH，VitE的下降。他们自行设计的含有黄精、山楂等的中药复方可抑制CYPl- lE1基因和蛋白的表达，降低MDA的含量，提高SOD，GSH．Vit E的含量，促使氧化与抗氧化机制恢复正常，阻断自由基的链式放大反应，使肝组织的病理学形态恢复正常。这表明该中药复方可抑制肝脏CYPIIEI的表达和降低脂质过氧化反应，提高肝细胞的抗氧化能力，是其防治酒精性肝病的重要机制之一。 2．2 对毒性损伤诱导的脂肪肝的实验研究闵祥花等给大鼠灌服乙硫氨酸250 m旷kg造成肝脏脂肪变性，脂肝平颗粒可使乙硫氨酸大鼠血CHO、TG显著升高，肝内TG、糖原(Gn)显著降低，病理学显示其对乙硫氨酸致大鼠肝脏脂肪变性、小灶性坏死、炎细胞浸润均有显著的改善作用。 孙创斌等观察了去脂软肝丸对四环素所致脂肪肝肝脂的影响，结果表明去脂软肝丸能使肝内TG，TC含量显著降低，其肝脏病理组织检测亦提示去脂软肝丸有改善肝细胞脂肪变性的作用趋势。实验结果提示去脂软肝丸治疗脂肪肝的机理可能与其促进载脂蛋白的合成、抑制外源性脂质吸收及促进肝脂的代谢有关。 2．3 对商脂饲料诱导的脂肪肝的实验研究 复方鳖甲软肝片主要由鳖甲、赤芍、冬虫夏草等中药组成，具有扶正祛邪，活血化淤之功效。段斐等运用了冰冻切片、油红0染色、索氏提取仪抽提肝脏脂肪等方法来观察该药对大鼠高脂性脂肪肝的治疗作用，结果油红0染色显示小剂量药物组极少肝细胞内可见细小脂滴；中剂量药物组部分肝细胞呈现小泡性为主兼有中泡的混合性脂肪变性；高剂量药物组可在肝小叶部分肝细胞内见到散在的中等大小和细小脂滴。脂肪抽提，模型组与正常对照组和高、中、低剂量各组之间均存在显著性差异。复方鳖甲软肝片对脂肪肝有明显的治疗作用，各方面结果显示小剂量组疗效最好。 肝脂康胶囊是湖北中医学院名老中医程丽芳主任医师的经验方。夏瑾瑜等研究发现肝脂康胶囊能显著降低脂肪肝模型大鼠体重、肝指数TG，TC，FFA，ALT，AST，升高HDL，同时肝组织内MDA，SOD，GSH，Vite及7G恢复到接近正常。初步认为肝脂康胶囊对非酒精性脂肪肝大鼠有显著的防治作用，其抗脂肪肝的机理主要为：降低血及肝组织中7G，抑制外源性子G的吸收，加速TG排泄，减少肝脏合成TG；升高HDL，使胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢，促进胆固醇的逆向转运；改善肝细胞脂肪变性，促进肝脏功能的恢复，保护肝细胞；降低FFA含量，促进肝脏氧化脂肪酸，抑制脂质过氧化反应，恢复或提高SOD等酶类和GSH、VitE等非酶类抗氧化物质的活性，阻止脂肪肝病变的发展。 2．4 对复合致病因子造成的脂肪肝的实验研究赵文霞等用高脂饮食联合腹腔注射四环素复制大鼠脂肪肝模型，比较化痰、疏肝、凉血、补肾四种治法的方药抗脂肪肝的作用机理，各用药组的病理变化显示肝细胞脂肪变性均有不同程度的改善，脂变肝细胞数目减少、胞浆内脂滴减少或消失、胞浆丰富、肝索排列整齐，尤以疏肝方、补肾方组最轻。疏肝方、补肾方在降低肝指数、减少肝脂质沉积等方面也较化痰方、凉血方有更明显的优势。四种治法方药均有不同程度的改善瘦素及胰岛素抵抗作用，但4种治法组间比较无统计学差异。研究结果表明四种治法的方药均有明显的抑制脂肪肝形成作用，其机理可能与调整脂质代谢，改善瘦素及胰岛素抵抗有关。 马晓燕等采用高脂饮食加白酒灌胃建立大鼠脂肪肝模型，发现应用肝脂消煎剂能提高脂肪肝大鼠血浆环磷酸腺苷(cAMP)含量，增强激素敏感脂酶活性，抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪；降低大鼠肝脏上清液中LPO含量，提高心肌黄酶(DTD)活性，提示肝脂消煎剂具有抗肝脏脂质过氧化作用；降低肝脏／C及肝功能酶活性保护肝细胞，恢复肝功能，从而增强肝脏脂肪酸氧化及促进肝脏向外周血液分泌VLDL的功能。同时病理结果显示，肝脂消煎剂改善大鼠肝细胞脂肪变性方面明显优于对照药东宝肝泰。上述实验结果均证明肝脂消煎剂具有良好的降肝脂、防治脂肪性肝炎作用。 3 小结与展望 综上所述，中药在防治脂肪肝的实验研究方面已取得了一定成就。中药无沦单体还是复方都具有显著的抗脂肪肝效果，同时可调整血脂。另外尚能有效提高机体抗氧化能力，防止脂质过氧化损伤，保护肝细胞等。 目前中药防治脂肪肝研究尚存在以下问题。(1)实验研究多为中药复方，但中药单体研究相对较少，因此不便于药物筛选和优化处方；(2)检测指标多局限于血脂、肝脂，对于中药作用机理的探讨不足。研究多仅显示某一中药或处方降脂作用，但对于降脂机理等问题的研究有待进一步深入；(3)实验研究中以CCl4、乙硫氨酸、乙醇、高脂饲料等造成的小鼠、大鼠以及家兔等动物的脂肪肝模型，缺乏有关动物模型规范化及客观化标准，实验结果重复性不强，所以应系统深入筛选与临床脂肪肝情况更吻合的造模方法，以便系统评价和筛选抗脂肪肝药物。 随着脂肪肝发病机理的不断阐明，新学说将不断涌现，及时采用新观点、新方法开展研究将促进该领域的发展。近期研究重点应为(1)探索建立能反映临床实际情况的动物模型，为实验研究提供便捷的研究对象；(2)进一步明确中药的作用机理和产生药效的物质基础；(3)通过实验研究检验和发展中药药性理论。

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